Apiprax

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12 Mecanismo de acción Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia y en el Trastorno Bipolar I está mediada por una combinación de agonismo parcial sobre los receptores dopaminérgicos D 2 y serotoninérgicos 5-HT 1A y antagonismo sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT 2A . Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol presentó una elevada afinidad de unión in vitro por los receptores dopaminérgicos D 2 y D 3 , y serotoninérgicos 5-HT 1A y 5-HT 2A , así como una afinidad moderada por los receptores dopaminérgicos D 4 , serotoninérgicos 5-HT 2C y 5-HT 7 , alfa-1 adrenérgicos e histaminérgicos H 1 . Aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada por el sitio de recaptación de serotonina y ninguna afinidad apreciable por los receptores muscarínicos. La interacción con receptores distintos de los subtipos dopaminérgicos y serotoninérgicos puede explicar algunos de los demás efectos clínicos de aripiprazol. La administración de dosis de aripiprazol comprendidas entre 0,5 mg y 30 mg una vez al día durante 2 semanas a sujetos sanos produjo una reducción dosis-dependiente de la unión de 11 C-raclopride, un ligando de los receptores D 2 /D 3 , en el núcleo caudado y el putamen, detectada mediante tomografía por emisión de positrones. Eficacia clínica y seguridad Adultos Esquizofrenia En tres ensayos controlados con placebo, a corto plazo (de 4 a 6 semanas), en los que participaron 1.228 pacientes adultos esquizofrénicos con sintomatología positiva o negativa, aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativas en los síntomas psicóticos en comparación con placebo. Aripiprazol es eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación en pacientes adultos que hayan mostrado una respuesta inicial al tratamiento. En un ensayo controlado con haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantuvieron la respuesta al medicamento a las 52 semanas fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77 % y haloperidol 73 %). La tasa global de finalización fue significativamente mayor en los pacientes tratados con aripiprazol (43 %) que con haloperidol (30 %). Las puntuaciones reales en las escalas de valoración utilizadas como variables secundarias, incluyendo la PANSS y la escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS), mostraron una mejoría significativa frente a haloperidol. En un ensayo controlado con placebo de 26 semanas en pacientes adultos estabilizados con esquizofrenia crónica, aripiprazol logró una reducción significativamente mayor de la tasa de recaída: 34 % en el grupo de aripiprazol y 57 % en placebo. Aumento de peso En los ensayos clínicos no se ha demostrado que aripiprazol induzca un aumento de peso clínicamente relevante. En un estudio multinacional, doble ciego, controlado con olanzapina, de 26 semanas de duración, en esquizofrenia, que incluyó a 314 pacientes adultos y cuya variable principal era el aumento de peso, un número significativamente menor de pacientes presentó un aumento de peso de al menos el 7 % respecto al valor basal (es decir, un aumento de al menos 5,6 kg para un peso basal medio de aproximadamente 80,5 kg) con aripiprazol (n = 18, o el 13 % de los pacientes evaluables) en comparación con olanzapina (n = 45, o el 33 % de los pacientes evaluables). Parámetros lipídicos En un análisis agrupado de los parámetros lipídicos procedente de ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, no se ha demostrado que aripiprazol induzca alteraciones clínicamente relevantes en las concentraciones de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) ni lipoproteínas de baja densidad (LDL). Prolactina Las concentraciones de prolactina se evaluaron en todos los ensayos con todas las dosis de aripiprazol (n = 28.242). La incidencia de hiperprolactinemia o de aumento de la prolactina sérica en pacientes tratados con aripiprazol (0,3 %) fue similar a la de placebo (0,2 %). En los pacientes tratados con aripiprazol, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 42 días y la mediana de la duración de 34 días. La incidencia de hipoprolactinemia o de disminución de la prolactina sérica en los pacientes tratados con aripiprazol fue del 0,4 %, frente al 0,02 % en los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con aripiprazol, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 30 días y la mediana de la duración de 194 días. Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I En dos ensayos de monoterapia, de 3 semanas de duración, con dosis flexibles y controlados con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto de Trastorno Bipolar I, aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a lo largo de 3 semanas. Estos ensayos incluyeron pacientes con o sin sintomatología psicótica y con o sin ciclos rápidos. En un ensayo de monoterapia, de 3 semanas de duración, con dosis fijas y controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto de Trastorno Bipolar I, aripiprazol no logró demostrar una eficacia superior a placebo. En dos ensayos de monoterapia, de 12 semanas de duración, controlados con placebo y con comparador activo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto de Trastorno Bipolar I, con o sin sintomatología psicótica, aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la semana 3 y un mantenimiento del efecto comparable al de litio o haloperidol en la semana 12. Aripiprazol también mostró una proporción de pacientes en remisión sintomática de la manía comparable a la de litio o haloperidol en la semana 12. En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto de Trastorno Bipolar I, con o sin sintomatología psicótica, con respuesta parcial a la monoterapia con litio o valproato durante 2 semanas a concentraciones séricas terapéuticas, la adición de aripiprazol como tratamiento adyuvante dio lugar a una eficacia superior en la reducción de los síntomas maníacos frente a la monoterapia con litio o valproato. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo, seguido de una prolongación de 74 semanas, en pacientes maníacos que alcanzaron la remisión con aripiprazol durante una fase de estabilización previa a la aleatorización, aripiprazol demostró superioridad frente a placebo en la prevención de la recurrencia bipolar, principalmente en la prevención de la recurrencia a manía, aunque no logró demostrar superioridad frente a placebo en la prevención de la recurrencia a depresión. En un ensayo de 52 semanas controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto actual de Trastorno Bipolar I que alcanzaron una remisión sostenida (puntuaciones totales ≤ 12 en la Young Mania Rating Scale [YMRS] y en la MADRS) con aripiprazol (10 mg/día a 30 mg/día) como adyuvante a litio o valproato durante 12 semanas consecutivas, aripiprazol adyuvante demostró superioridad frente a placebo con una reducción del riesgo del 46 % (hazard ratio de 0,54) en la prevención de la recurrencia bipolar y una reducción del riesgo del 65 % (hazard ratio de 0,35) en la prevención de la recurrencia a manía respecto a placebo adyuvante, pero no logró demostrar superioridad frente a placebo en la prevención de la recurrencia a depresión. Aripiprazol adyuvante demostró superioridad frente a placebo en la variable secundaria de puntuaciones de la Clinical Global Impression - versión Bipolar (CGI-BP), Gravedad de la Enfermedad (SOI; manía). En este ensayo, los pacientes fueron asignados por los investigadores a monoterapia abierta con litio o con valproato para determinar la respuesta parcial. Los pacientes fueron estabilizados durante al menos 12 semanas consecutivas con la combinación de aripiprazol y el mismo estabilizador del ánimo. A continuación, los pacientes estabilizados fueron aleatorizados a continuar con el mismo estabilizador del ánimo junto con aripiprazol o placebo en régimen de doble ciego. En la fase aleatorizada se evaluaron cuatro subgrupos de estabilizadores del ánimo: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. Las tasas de Kaplan-Meier de recurrencia a cualquier episodio afectivo en el brazo de tratamiento adyuvante fueron del 16 % con aripiprazol + litio y del 18 % con aripiprazol + valproato, frente al 45 % con placebo + litio y al 19 % con placebo + valproato. Población pediátrica Esquizofrenia en adolescentes En un ensayo controlado con placebo, de 6 semanas de duración, en el que participaron 302 pacientes adolescentes con esquizofrenia (13 a 17 años), con sintomatología positiva o negativa, aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativas en los síntomas psicóticos en comparación con placebo. En un subanálisis de los pacientes adolescentes de entre 15 y 17 años, que representaron el 74 % del total de la población incluida, se observó un mantenimiento del efecto durante el ensayo de prolongación abierto de 26 semanas. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 60 a 89 semanas de duración, en adolescentes (n = 146; edades de 13 a 17 años) con esquizofrenia, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de recaída de los síntomas psicóticos entre los grupos de aripiprazol (19,39 %) y placebo (37,50 %). La estimación puntual del hazard ratio (HR) fue de 0,461 (intervalo de confianza del 95 %: 0,242 a 0,879) en la población completa. En los análisis por subgrupos, la estimación puntual del HR fue de 0,495 para los sujetos de 13 a 14 años en comparación con 0,454 para los de 15 a 17 años. Sin embargo, la estimación del HR para el grupo más joven (13 a 14 años) no fue precisa, reflejando el menor número de sujetos en dicho grupo (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), y el intervalo de confianza para esta estimación (que oscila entre 0,151 y 1,628) no permitió extraer conclusiones sobre la presencia de un efecto del tratamiento. Por el contrario, el intervalo de confianza del 95 % para el HR en el subgrupo de mayor edad (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) fue de 0,242 a 0,879, por lo que pudo concluirse un efecto del tratamiento en los pacientes de mayor edad. Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I en niños y adolescentes Aripiprazol se estudió en un ensayo controlado con placebo, de 30 semanas de duración, en el que participaron 296 niños y adolescentes (10 a 17 años) que cumplían los criterios del DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) para Trastorno Bipolar I con episodios maníacos o mixtos con o sin sintomatología psicótica y que presentaban una puntuación en la YMRS ≥ 20 al inicio. Entre los pacientes incluidos en el análisis principal de eficacia, 139 tenían un diagnóstico comórbido actual de TDAH. Aripiprazol fue superior a placebo en el cambio respecto al valor basal en la semana 4 y en la semana 12 en la puntuación total de la Y-MRS. En un análisis post-hoc, la mejoría respecto a placebo fue más pronunciada en los pacientes con comorbilidad asociada de TDAH en comparación con el grupo sin TDAH, en el que no hubo diferencia con respecto a placebo. No se estableció la prevención de la recurrencia. Las reacciones adversas más frecuentes emergentes del tratamiento entre los pacientes que recibieron 30 mg fueron trastorno extrapiramidal (28,3 %), somnolencia (27,3 %), cefalea (23,2 %) y náuseas (14,1 %). El aumento medio de peso en el intervalo de tratamiento de 30 semanas fue de 2,9 kg, frente a 0,98 kg en los pacientes tratados con placebo. Irritabilidad asociada al trastorno autista en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) Aripiprazol se estudió en pacientes de 6 a 17 años en dos ensayos controlados con placebo, de 8 semanas de duración [uno con dosis flexibles (de 2 mg/día a 15 mg/día) y otro con dosis fijas (5 mg/día, 10 mg/día o 15 mg/día)] y en un ensayo abierto de 52 semanas. La dosificación en estos ensayos se inició con 2 mg/día, se incrementó a 5 mg/día tras una semana y se aumentó en incrementos semanales de 5 mg/día hasta alcanzar la dosis objetivo. Más del 75 % de los pacientes tenían menos de 13 años. Aripiprazol demostró una eficacia estadísticamente superior a placebo en la subescala de Irritabilidad de la Aberrant Behaviour Checklist. No obstante, no se ha establecido la relevancia clínica de este hallazgo. El perfil de seguridad incluyó aumento de peso y modificaciones en las concentraciones de prolactina. La duración del estudio de seguridad a largo plazo se limitó a 52 semanas. En los ensayos agrupados, la incidencia de concentraciones séricas bajas de prolactina en mujeres (< 3 ng/ml) y varones (< 2 ng/ml) en los pacientes tratados con aripiprazol fue de 27/46 (58,7 %) y 258/298 (86,6 %), respectivamente. En los ensayos controlados con placebo, el aumento medio de peso fue de 0,4 kg con placebo y de 1,6 kg con aripiprazol. Aripiprazol también se estudió en un ensayo de mantenimiento a largo plazo controlado con placebo. Tras una estabilización de 13 a 26 semanas con aripiprazol (de 2 mg/día a 15 mg/día), los pacientes con respuesta estable se mantuvieron con aripiprazol o pasaron a placebo durante 16 semanas más. Las tasas de recaída según Kaplan-Meier en la semana 16 fueron del 35 % con aripiprazol y del 52 % con placebo; el hazard ratio de recaída en 16 semanas (aripiprazol/placebo) fue de 0,57 (diferencia no estadísticamente significativa). El aumento medio de peso durante la fase de estabilización (hasta 26 semanas) con aripiprazol fue de 3,2 kg, y en la segunda fase (16 semanas) del ensayo se observó un incremento medio adicional de 2,2 kg con aripiprazol frente a 0,6 kg con placebo. Los síntomas extrapiramidales se notificaron principalmente durante la fase de estabilización en el 17 % de los pacientes, correspondiendo el temblor al 6,5 %. Tics asociados al trastorno de Tourette en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) La eficacia de aripiprazol se estudió en sujetos pediátricos con trastorno de Tourette (aripiprazol: n = 99; placebo: n = 44) en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, empleando un diseño de grupos de tratamiento con dosis fija basada en el peso, en el intervalo de dosis de 5 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg. Los pacientes tenían de 7 a 17 años y presentaban una puntuación media de 30 en la Puntuación Total de Tics de la Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al inicio. Aripiprazol mostró una mejoría en el cambio respecto al valor basal en la TTS-YGTSS a la semana 8 de 13,35 en el grupo de dosis baja (5 mg o 10 mg) y de 16,94 en el grupo de dosis alta (10 mg o 20 mg) en comparación con una mejoría de 7,09 en el grupo placebo. La eficacia de aripiprazol en sujetos pediátricos con síndrome de Tourette (aripiprazol: n = 32; placebo: n = 29) también se evaluó en un intervalo de dosis flexible de 2 mg/día a 20 mg/día y con una dosis inicial de 2 mg, en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 10 semanas de duración, realizado en Corea del Sur. Los pacientes tenían de 6 a 18 años y presentaban una puntuación media de 29 en la TTS-YGTSS al inicio. El grupo de aripiprazol mostró una mejoría de 14,97 en el cambio respecto al valor basal en la TTS-YGTSS a la semana 10 en comparación con una mejoría de 9,62 en el grupo placebo. En ambos ensayos a corto plazo no se ha establecido la relevancia clínica de los hallazgos de eficacia, considerando la magnitud del efecto del tratamiento en comparación con el amplio efecto placebo y los efectos poco claros respecto al funcionamiento psicosocial. No se dispone de datos a largo plazo sobre la eficacia y la seguridad de aripiprazol en este trastorno fluctuante. La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con ABILIFY en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esquizofrenia y en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).