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ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CARDIOVASCULARES LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE VARIOS AINE SELECTIVOS DE COX-2 Y NO SELECTIVOS DE HASTA TRES AÑOS DE DURACIÓN HAN MOSTRADO UN AUMENTO DEL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CARDIOVASCULARES (CV) GRAVES, INFARTO DE MIOCARDIO E ICTUS, QUE PUEDEN SER MORTALES. SEGÚN LOS DATOS DISPONIBLES, NO ESTÁ CLARO QUE EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV SEA SIMILAR PARA TODOS LOS AINE. EL AUMENTO RELATIVO DE LOS ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES SOBRE EL BASAL DERIVADO DEL USO DE AINE PARECE SER SIMILAR EN PERSONAS CON O SIN ENFERMEDAD CV CONOCIDA O FACTORES DE RIESGO CV. NO OBSTANTE, LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD CV CONOCIDA O FACTORES DE RIESGO PRESENTARON UNA INCIDENCIA ABSOLUTA MAYOR DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES EXCESIVOS, DEBIDO A SU MAYOR TASA BASAL. ALGUNOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES CONSTATARON QUE ESTE INCREMENTO DEL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES SE INICIABA YA EN LAS PRIMERAS SEMANAS DE TRATAMIENTO. EL AUMENTO DEL RIESGO TROMBÓTICO CV SE HA OBSERVADO DE FORMA MÁS CONSISTENTE CON DOSIS MÁS ELEVADAS. PARA MINIMIZAR EL POSIBLE RIESGO DE UN ACONTECIMIENTO CV ADVERSO EN PACIENTES TRATADOS CON AINE, UTILICE LA DOSIS EFICAZ MÁS BAJA DURANTE EL MENOR TIEMPO POSIBLE. LOS MÉDICOS Y LOS PACIENTES DEBEN PERMANECER ATENTOS A LA APARICIÓN DE TALES ACONTECIMIENTOS DURANTE TODO EL CURSO DEL TRATAMIENTO, INCLUSO EN AUSENCIA DE SÍNTOMAS CV PREVIOS. SE DEBE INFORMAR A LOS PACIENTES SOBRE LOS SÍNTOMAS DE ACONTECIMIENTOS CV GRAVES Y LAS MEDIDAS QUE DEBEN ADOPTAR SI SE PRODUCEN. NO EXISTE EVIDENCIA CONSISTENTE DE QUE EL USO CONCOMITANTE DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO MITIGUE EL AUMENTO DEL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES ASOCIADO AL USO DE AINE. EL USO CONCOMITANTE DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y UN AINE, COMO EL NAPROXENO, INCREMENTA EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS GASTROINTESTINALES (GI) GRAVES (VÉASE ADVERTENCIAS; HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN GASTROINTESTINALES). ESTADO POSTERIOR A CIRUGÍA DE REVASCULARIZACIÓN CORONARIA (CABG) DOS GRANDES ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS DE UN AINE SELECTIVO DE COX-2 PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LOS PRIMEROS 10-14 DÍAS TRAS UNA CIRUGÍA DE CABG HALLARON UNA MAYOR INCIDENCIA DE INFARTO DE MIOCARDIO E ICTUS. LOS AINE ESTÁN CONTRAINDICADOS EN EL CONTEXTO DE LA CABG (VÉASE CONTRAINDICACIONES). PACIENTES POST-IAM LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES REALIZADOS EN EL REGISTRO NACIONAL DANÉS HAN DEMOSTRADO QUE LOS PACIENTES TRATADOS CON AINE EN EL PERÍODO POST-IAM PRESENTABAN UN MAYOR RIESGO DE REINFARTO, MUERTE POR CAUSAS CV Y MORTALIDAD POR CUALQUIER CAUSA, YA DESDE LA PRIMERA SEMANA DE TRATAMIENTO. EN ESTA MISMA COHORTE, LA INCIDENCIA DE MUERTE EN EL PRIMER AÑO POST-IAM FUE DE 20 POR 100 PERSONAS-AÑO EN PACIENTES TRATADOS CON AINE FRENTE A 12 POR 100 PERSONAS-AÑO EN PACIENTES NO EXPUESTOS A AINE. AUNQUE LA TASA ABSOLUTA DE MUERTE DISMINUYÓ EN CIERTA MEDIDA TRAS EL PRIMER AÑO POST-IAM, EL AUMENTO DEL RIESGO RELATIVO DE MUERTE EN USUARIOS DE AINE PERSISTIÓ DURANTE AL MENOS LOS CUATRO AÑOS SIGUIENTES DE SEGUIMIENTO. EVITE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON UN IAM RECIENTE SALVO QUE SE PREVEA QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV RECURRENTES. SI SE UTILIZA NAPROXENO EN PACIENTES CON UN IAM RECIENTE, VIGILE LA APARICIÓN DE SIGNOS DE ISQUEMIA CARDÍACA. HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN GASTROINTESTINALES LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PROVOCAN ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES (GI) GRAVES, INCLUIDAS INFLAMACIÓN, HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN DEL ESÓFAGO, ESTÓMAGO, INTESTINO DELGADO O INTESTINO GRUESO, QUE PUEDEN SER MORTALES. ESTOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES PUEDEN PRODUCIRSE EN CUALQUIER MOMENTO, CON O SIN SÍNTOMAS DE ADVERTENCIA, EN PACIENTES TRATADOS CON AINE. SOLO UNO DE CADA CINCO PACIENTES QUE DESARROLLAN UN ACONTECIMIENTO ADVERSO GI SUPERIOR GRAVE CON TRATAMIENTO CON AINE ES SINTOMÁTICO. LAS ÚLCERAS GI SUPERIORES, LA HEMORRAGIA FRANCA O LA PERFORACIÓN CAUSADAS POR AINE SE PRODUJERON EN APROXIMADAMENTE EL 1 % DE LOS PACIENTES TRATADOS DURANTE 3-6 MESES Y EN EL 2 %-4 % DE LOS TRATADOS DURANTE UN AÑO. NO OBSTANTE, INCLUSO EL TRATAMIENTO CON AINE A CORTO PLAZO NO ESTÁ EXENTO DE RIESGO. FACTORES DE RIESGO DE HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN GI LOS PACIENTES CON ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA O HEMORRAGIA GI QUE UTILIZARON AINE TUVIERON UN RIESGO MÁS DE 10 VECES SUPERIOR DE DESARROLLAR UNA HEMORRAGIA GI EN COMPARACIÓN CON LOS PACIENTES SIN ESTOS FACTORES DE RIESGO. OTROS FACTORES QUE AUMENTAN EL RIESGO DE HEMORRAGIA GI EN LOS PACIENTES TRATADOS CON AINE INCLUYEN MAYOR DURACIÓN DEL TRATAMIENTO CON AINE; USO CONCOMITANTE DE CORTICOSTEROIDES ORALES, ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, ANTICOAGULANTES O INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS); TABAQUISMO; CONSUMO DE ALCOHOL; EDAD AVANZADA Y MAL ESTADO DE SALUD GENERAL. LA MAYORÍA DE LAS NOTIFICACIONES POSCOMERCIALIZACIÓN DE ACONTECIMIENTOS GI MORTALES SE PRODUJERON EN PACIENTES ANCIANOS O DEBILITADOS. ADEMÁS, LOS PACIENTES CON HEPATOPATÍA AVANZADA O COAGULOPATÍA PRESENTAN MAYOR RIESGO DE HEMORRAGIA GI. ESTRATEGIAS PARA MINIMIZAR LOS RIESGOS GI EN PACIENTES TRATADOS CON AINE: UTILICE LA DOSIS EFICAZ MÁS BAJA DURANTE EL MENOR TIEMPO POSIBLE. EVITE LA ADMINISTRACIÓN DE MÁS DE UN AINE A LA VEZ. EVITE SU USO EN PACIENTES DE MAYOR RIESGO SALVO QUE SE PREVEA QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL AUMENTO DEL RIESGO DE HEMORRAGIA. EN ESTOS PACIENTES, ASÍ COMO EN AQUELLOS CON HEMORRAGIA GI ACTIVA, CONSIDERE TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS DISTINTOS DE LOS AINE. PERMANEZCA ALERTA ANTE SIGNOS Y SÍNTOMAS DE ULCERACIÓN Y HEMORRAGIA GI DURANTE EL TRATAMIENTO CON AINE. SI SE SOSPECHA UN ACONTECIMIENTO ADVERSO GI GRAVE, INICIE DE INMEDIATO LA EVALUACIÓN Y EL TRATAMIENTO, E INTERRUMPA EL NAPROXENO HASTA DESCARTAR UN ACONTECIMIENTO ADVERSO GI GRAVE. EN EL CONTEXTO DEL USO CONCOMITANTE DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO A DOSIS BAJAS PARA LA PROFILAXIS CARDÍACA, VIGILE A LOS PACIENTES MÁS ESTRECHAMENTE PARA DETECTAR SIGNOS DE HEMORRAGIA GI (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). HEPATOTOXICIDAD SE HAN NOTIFICADO ELEVACIONES DE ALT O AST (TRES O MÁS VECES EL LÍMITE SUPERIOR DE LA NORMALIDAD [LSN]) EN APROXIMADAMENTE EL 1 % DE LOS PACIENTES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. ADEMÁS, SE HAN NOTIFICADO CASOS RAROS, EN OCASIONES MORTALES, DE LESIÓN HEPÁTICA GRAVE, INCLUIDA HEPATITIS FULMINANTE, NECROSIS HEPÁTICA E INSUFICIENCIA HEPÁTICA. PUEDEN PRODUCIRSE ELEVACIONES DE ALT O AST (MENOS DE TRES VECES EL LSN) EN HASTA EL 15 % DE LOS PACIENTES QUE TOMAN AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO. INFORME A LOS PACIENTES SOBRE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE ADVERTENCIA DE HEPATOTOXICIDAD (P. EJ., NÁUSEAS, FATIGA, LETARGO, DIARREA, PRURITO, ICTERICIA, DOLOR A LA PALPACIÓN EN CUADRANTE SUPERIOR DERECHO Y SÍNTOMAS «SEUDOGRIPALES»). SI APARECEN SIGNOS Y SÍNTOMAS CLÍNICOS COMPATIBLES CON HEPATOPATÍA, O SI SE PRODUCEN MANIFESTACIONES SISTÉMICAS (P. EJ., EOSINOFILIA, ERUPCIÓN CUTÁNEA, ETC.), INTERRUMPA EL NAPROXENO DE INMEDIATO Y REALICE UNA EVALUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE. HIPERTENSIÓN ARTERIAL LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PUEDEN OCASIONAR LA APARICIÓN DE HIPERTENSIÓN DE NOVO O EL EMPEORAMIENTO DE UNA HIPERTENSIÓN PREEXISTENTE, LO QUE PUEDE CONTRIBUIR AL AUMENTO DE LA INCIDENCIA DE ACONTECIMIENTOS CV. LOS PACIENTES QUE TOMAN INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA), TIAZIDAS O DIURÉTICOS DEL ASA PUEDEN PRESENTAR UNA RESPUESTA DISMINUIDA A ESTOS TRATAMIENTOS AL TOMAR AINE (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). VIGILE LA PRESIÓN ARTERIAL (PA) AL INICIO DEL TRATAMIENTO CON AINE Y A LO LARGO DE TODO EL CURSO DEL MISMO. INSUFICIENCIA CARDÍACA Y EDEMA EL METAANÁLISIS DE ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIZADOS DE LA COXIB AND TRADITIONAL NSAID TRIALISTS' COLLABORATION DEMOSTRÓ UN AUMENTO APROXIMADAMENTE DEL DOBLE EN LAS HOSPITALIZACIONES POR INSUFICIENCIA CARDÍACA EN PACIENTES TRATADOS CON AINE SELECTIVOS DE COX-2 Y NO SELECTIVOS EN COMPARACIÓN CON LOS TRATADOS CON PLACEBO. EN UN ESTUDIO DEL REGISTRO NACIONAL DANÉS DE PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA, EL USO DE AINE AUMENTÓ EL RIESGO DE IAM, HOSPITALIZACIÓN POR INSUFICIENCIA CARDÍACA Y MUERTE. ADEMÁS, SE HAN OBSERVADO RETENCIÓN DE LÍQUIDOS Y EDEMA EN ALGUNOS PACIENTES TRATADOS CON AINE. EL USO DE NAPROXENO PUEDE ATENUAR LOS EFECTOS CV DE VARIOS AGENTES TERAPÉUTICOS UTILIZADOS PARA TRATAR ESTAS AFECCIONES (P. EJ., DIURÉTICOS, IECA O ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA [ARA]) (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). EVITE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA GRAVE SALVO QUE SE PREVEA QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL RIESGO DE EMPEORAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA. SI SE UTILIZA NAPROXENO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA GRAVE, VIGILE LA APARICIÓN DE SIGNOS DE EMPEORAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA. TOXICIDAD RENAL E HIPERPOTASEMIA TOXICIDAD RENAL LA ADMINISTRACIÓN PROLONGADA DE AINE HA DADO LUGAR A NECROSIS PAPILAR RENAL Y OTRAS LESIONES RENALES. TAMBIÉN SE HA OBSERVADO TOXICIDAD RENAL EN PACIENTES EN LOS QUE LAS PROSTAGLANDINAS RENALES DESEMPEÑAN UN PAPEL COMPENSATORIO EN EL MANTENIMIENTO DE LA PERFUSIÓN RENAL. EN ESTOS PACIENTES, LA ADMINISTRACIÓN DE UN AINE PUEDE CAUSAR UNA REDUCCIÓN DEPENDIENTE DE LA DOSIS EN LA FORMACIÓN DE PROSTAGLANDINAS Y, SECUNDARIAMENTE, EN EL FLUJO SANGUÍNEO RENAL, LO QUE PUEDE PRECIPITAR UNA DESCOMPENSACIÓN RENAL MANIFIESTA. LOS PACIENTES CON MAYOR RIESGO DE ESTA REACCIÓN SON AQUELLOS CON INSUFICIENCIA RENAL, HIPOVOLEMIA, INSUFICIENCIA CARDÍACA, DISFUNCIÓN HEPÁTICA, DEPLECIÓN SALINA, LOS QUE TOMAN DIURÉTICOS E IECA O ARA, Y LOS ANCIANOS. LA INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO CON AINE SUELE IR SEGUIDA DE LA RECUPERACIÓN AL ESTADO PREVIO AL TRATAMIENTO. NO SE DISPONE DE INFORMACIÓN PROCEDENTE DE ESTUDIOS CLÍNICOS CONTROLADOS SOBRE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA. LOS EFECTOS RENALES DEL NAPROXENO PUEDEN ACELERAR LA PROGRESIÓN DE LA DISFUNCIÓN RENAL EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL PREEXISTENTE. CORRIJA EL ESTADO DE VOLUMEN EN LOS PACIENTES DESHIDRATADOS O HIPOVOLÉMICOS ANTES DE INICIAR EL NAPROXENO. VIGILE LA FUNCIÓN RENAL EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL O HEPÁTICA, INSUFICIENCIA CARDÍACA, DESHIDRATACIÓN O HIPOVOLEMIA DURANTE EL USO DE NAPROXENO (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). EVITE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA SALVO QUE SE PREVEA QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL RIESGO DE EMPEORAMIENTO DE LA FUNCIÓN RENAL. SI SE UTILIZA NAPROXENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA, VIGILE LA APARICIÓN DE SIGNOS DE EMPEORAMIENTO DE LA FUNCIÓN RENAL. HIPERPOTASEMIA SE HAN NOTIFICADO INCREMENTOS DE LA CONCENTRACIÓN SÉRICA DE POTASIO, INCLUIDA HIPERPOTASEMIA, CON EL USO DE AINE, INCLUSO EN ALGUNOS PACIENTES SIN INSUFICIENCIA RENAL. EN LOS PACIENTES CON FUNCIÓN RENAL NORMAL, ESTOS EFECTOS SE HAN ATRIBUIDO A UN ESTADO DE HIPOALDOSTERONISMO HIPORRENINÉMICO. REACCIONES ANAFILACTOIDES EL NAPROXENO SE HA ASOCIADO A REACCIONES ANAFILÁCTICAS EN PACIENTES CON O SIN HIPERSENSIBILIDAD CONOCIDA AL NAPROXENO Y EN PACIENTES CON ASMA SENSIBLE AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (VÉASE CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS; EXACERBACIÓN DEL ASMA RELACIONADA CON LA SENSIBILIDAD AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO). EXACERBACIÓN DEL ASMA RELACIONADA CON LA SENSIBILIDAD AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO UNA SUBPOBLACIÓN DE PACIENTES CON ASMA PUEDE PADECER ASMA SENSIBLE AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO QUE PUEDE INCLUIR RINOSINUSITIS CRÓNICA COMPLICADA POR PÓLIPOS NASALES; BRONCOESPASMO GRAVE, POTENCIALMENTE MORTAL; O INTOLERANCIA AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y OTROS AINE. DADO QUE SE HA NOTIFICADO REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE EL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y OTROS AINE EN ESTOS PACIENTES SENSIBLES AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, LOS COMPRIMIDOS DE NAPROXENO ESTÁN CONTRAINDICADOS EN PACIENTES CON ESTA FORMA DE SENSIBILIDAD AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (VÉASE CONTRAINDICACIONES). CUANDO SE UTILICEN COMPRIMIDOS DE NAPROXENO EN PACIENTES CON ASMA PREEXISTENTE (SIN SENSIBILIDAD CONOCIDA AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO), VIGILE LOS CAMBIOS EN LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DEL ASMA. REACCIONES CUTÁNEAS GRAVES LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PUEDEN CAUSAR ACONTECIMIENTOS ADVERSOS CUTÁNEOS GRAVES COMO DERMATITIS EXFOLIATIVA, SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON (SSJ) Y NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA (NET), QUE PUEDEN SER MORTALES. ESTOS ACONTECIMIENTOS GRAVES PUEDEN PRODUCIRSE SIN AVISO PREVIO. SE DEBE INFORMAR A LOS PACIENTES SOBRE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE MANIFESTACIONES CUTÁNEAS GRAVES Y DE LA NECESIDAD DE INTERRUMPIR EL USO DE NAPROXENO ANTE LA PRIMERA APARICIÓN DE ERUPCIÓN CUTÁNEA O CUALQUIER OTRO SIGNO DE HIPERSENSIBILIDAD. LOS COMPRIMIDOS DE NAPROXENO ESTÁN CONTRAINDICADOS EN PACIENTES CON REACCIONES CUTÁNEAS GRAVES PREVIAS A AINE (VÉASE CONTRAINDICACIONES). CIERRE PREMATURO DEL DUCTUS ARTERIOSUS FETAL EL NAPROXENO PUEDE CAUSAR EL CIERRE PREMATURO DEL DUCTUS ARTERIOSUS FETAL. EVITE EL USO DE AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, EN MUJERES EMBARAZADAS A PARTIR DE LAS 30 SEMANAS DE GESTACIÓN (TERCER TRIMESTRE) (VÉASE PRECAUCIONES; EMBARAZO). TOXICIDAD HEMATOLÓGICA SE HA OBSERVADO ANEMIA EN PACIENTES TRATADOS CON AINE. PUEDE DEBERSE A PÉRDIDA DE SANGRE OCULTA O MANIFIESTA, RETENCIÓN DE LÍQUIDOS O A UN EFECTO INCOMPLETAMENTE DESCRITO SOBRE LA ERITROPOYESIS. SI UN PACIENTE TRATADO CON NAPROXENO PRESENTA CUALQUIER SIGNO O SÍNTOMA DE ANEMIA, VIGILE LA HEMOGLOBINA O EL HEMATOCRITO. LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PUEDEN AUMENTAR EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS HEMORRÁGICOS. LAS COMORBILIDADES COMO TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN, O EL USO CONCOMITANTE DE WARFARINA Y OTROS ANTICOAGULANTES, ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS (P. EJ., ÁCIDO ACETILSALICÍLICO), INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) E INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN) PUEDEN AUMENTAR ESTE RIESGO. VIGILE LA APARICIÓN DE SIGNOS DE HEMORRAGIA EN ESTOS PACIENTES (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS).