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Grupo farmacoterapéutico: psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12. Mecanismo de acción Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia y en el trastorno bipolar I está mediada por una combinación de agonismo parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT1A y de antagonismo sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A. Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol presentó in vitro una elevada afinidad de unión por los receptores dopaminérgicos D2 y D3 y serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A, y una afinidad moderada por los receptores dopaminérgicos D4, serotoninérgicos 5-HT2C y 5-HT7, adrenérgicos alfa-1 e histaminérgicos H1. Aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada por el sitio de recaptación de serotonina y ninguna afinidad apreciable por los receptores muscarínicos. La interacción con receptores distintos de los subtipos dopaminérgicos y serotoninérgicos puede explicar algunos de los demás efectos clínicos de aripiprazol. Dosis de aripiprazol comprendidas entre 0,5 mg y 30 mg administradas una vez al día a sujetos sanos durante 2 semanas produjeron una reducción dosis-dependiente de la unión de 11C-raclopride, un ligando de los receptores D2/D3, al núcleo caudado y al putamen detectada mediante tomografía por emisión de positrones. Eficacia clínica y seguridad Adultos Esquizofrenia En tres ensayos a corto plazo (de 4 a 6 semanas) controlados con placebo en los que participaron 1.228 pacientes adultos con esquizofrenia que presentaban síntomas positivos o negativos, aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativamente mayores de los síntomas psicóticos frente a placebo. Aripiprazol es eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación en pacientes adultos con respuesta inicial al tratamiento. En un ensayo controlado con haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantuvieron la respuesta al medicamento a las 52 semanas fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77 % y haloperidol 73 %). La tasa global de finalización fue significativamente mayor en los pacientes con aripiprazol (43 %) que con haloperidol (30 %). Las puntuaciones reales en las escalas empleadas como variables secundarias, incluidas la PANSS y la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS), mostraron una mejoría significativa frente a haloperidol. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo en pacientes adultos estabilizados con esquizofrenia crónica, aripiprazol produjo una reducción significativamente mayor de la tasa de recaída: 34 % en el grupo de aripiprazol y 57 % en el de placebo. Aumento de peso En los ensayos clínicos no se ha demostrado que aripiprazol induzca un aumento de peso clínicamente relevante. En un estudio multinacional, doble ciego, de 26 semanas y controlado con olanzapina en esquizofrenia, en el que participaron 314 pacientes adultos y cuya variable principal era el aumento de peso, un número significativamente menor de pacientes presentó al menos un 7 % de aumento de peso sobre el valor basal (es decir, un aumento de al menos 5,6 kg para un peso basal medio de ~80,5 kg) con aripiprazol (n = 18, o el 13 % de los pacientes evaluables), frente a olanzapina (n = 45, o el 33 % de los pacientes evaluables). Parámetros lipídicos En un análisis agrupado de los parámetros lipídicos procedentes de ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, no se ha demostrado que aripiprazol induzca alteraciones clínicamente relevantes en las concentraciones de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) ni lipoproteínas de baja densidad (LDL). Prolactina Las concentraciones de prolactina se evaluaron en todos los ensayos con todas las dosis de aripiprazol (n = 28.242). La incidencia de hiperprolactinemia o de aumento de la prolactina sérica en pacientes tratados con aripiprazol (0,3 %) fue similar a la observada con placebo (0,2 %). En los pacientes que recibieron aripiprazol, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 42 días y la mediana de la duración fue de 34 días. La incidencia de hipoprolactinemia o de descenso de la prolactina sérica en los pacientes tratados con aripiprazol fue del 0,4 %, frente al 0,02 % en los pacientes tratados con placebo. En los pacientes que recibieron aripiprazol, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 30 días y la mediana de la duración fue de 194 días. Episodios maníacos en el trastorno bipolar I En dos ensayos de 3 semanas, de monoterapia, con dosis flexible y controlados con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I, aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a lo largo de 3 semanas. En estos ensayos se incluyeron pacientes con o sin síntomas psicóticos y con o sin curso de ciclación rápida. En un ensayo de 3 semanas, de monoterapia, con dosis fija y controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I, aripiprazol no demostró eficacia superior a placebo. En dos ensayos de 12 semanas, de monoterapia y controlados con placebo y con comparador activo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I, con o sin síntomas psicóticos, aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la semana 3 y un mantenimiento del efecto comparable al de litio o haloperidol en la semana 12. Aripiprazol mostró asimismo, en la semana 12, una proporción de pacientes en remisión sintomática de la manía comparable a la de litio o haloperidol. En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I, con o sin síntomas psicóticos, que habían presentado respuesta parcial a la monoterapia con litio o valproato durante 2 semanas con concentraciones séricas terapéuticas, la adición de aripiprazol como tratamiento coadyuvante mostró una eficacia superior en la reducción de los síntomas maníacos frente a la monoterapia con litio o valproato. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo, seguido de una extensión de 74 semanas, en pacientes maníacos que alcanzaron la remisión con aripiprazol durante una fase de estabilización previa a la aleatorización, aripiprazol demostró superioridad frente a placebo en la prevención de recurrencias bipolares, principalmente en la prevención de recurrencias hacia manía, si bien no demostró superioridad frente a placebo en la prevención de recurrencias hacia depresión. En un ensayo de 52 semanas controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto en curso de trastorno bipolar I que alcanzaron remisión mantenida (puntuaciones totales ≤ 12 en la Escala de Manía de Young [YMRS] y en la MADRS) con aripiprazol (10 mg/día a 30 mg/día) coadyuvante a litio o valproato durante 12 semanas consecutivas, aripiprazol coadyuvante demostró superioridad frente a placebo, con una reducción del riesgo del 46 % (hazard ratio de 0,54) en la prevención de recurrencias bipolares y del 65 % (hazard ratio de 0,35) en la prevención de recurrencias hacia manía frente a placebo coadyuvante, pero no demostró superioridad frente a placebo en la prevención de recurrencias hacia depresión. Aripiprazol coadyuvante demostró superioridad frente a placebo en la variable secundaria de la puntuación de Gravedad de la Enfermedad (SOI; manía) de la Impresión Clínica Global – versión bipolar (CGI-BP). En este ensayo, los investigadores asignaron a los pacientes a monoterapia abierta con litio o valproato para determinar la respuesta parcial. Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas consecutivas con la combinación de aripiprazol y el mismo estabilizador del estado de ánimo. A continuación, los pacientes estabilizados se aleatorizaron a continuar con el mismo estabilizador junto con aripiprazol o placebo en régimen doble ciego. En la fase aleatorizada se evaluaron cuatro subgrupos de estabilizadores del estado de ánimo: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. Las tasas de Kaplan-Meier de recurrencia a cualquier episodio afectivo para el brazo de tratamiento coadyuvante fueron del 16 % con aripiprazol + litio y del 18 % con aripiprazol + valproato, frente al 45 % con placebo + litio y al 19 % con placebo + valproato. Población pediátrica Esquizofrenia en adolescentes En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo con 302 pacientes adolescentes con esquizofrenia (13 a 17 años) que presentaban síntomas positivos o negativos, aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativamente mayores de los síntomas psicóticos frente a placebo. En un subanálisis de los pacientes adolescentes de 15 a 17 años, que representaban el 74 % de la población total incluida, se observó mantenimiento del efecto a lo largo del ensayo de extensión abierta de 26 semanas. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 60 a 89 semanas en sujetos adolescentes (n = 146; 13 a 17 años) con esquizofrenia, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de recaída de los síntomas psicóticos entre los grupos de aripiprazol (19,39 %) y de placebo (37,50 %). La estimación puntual del hazard ratio (HR) fue de 0,461 (intervalo de confianza del 95 %, 0,242 a 0,879) en la población total. En los análisis por subgrupos, la estimación puntual del HR fue de 0,495 para los sujetos de 13 a 14 años, frente a 0,454 para los de 15 a 17 años. Sin embargo, la estimación del HR para el grupo más joven (13 a 14 años) fue imprecisa, lo que reflejaba el menor número de sujetos en ese grupo (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), y el intervalo de confianza para esta estimación (de 0,151 a 1,628) no permitió extraer conclusiones sobre la presencia de un efecto del tratamiento. Por el contrario, el intervalo de confianza del 95 % para el HR en el subgrupo de mayor edad (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) fue de 0,242 a 0,879, por lo que sí pudo concluirse un efecto del tratamiento en los pacientes de mayor edad. Episodios maníacos en el trastorno bipolar I en niños y adolescentes Aripiprazol se estudió en un ensayo de 30 semanas controlado con placebo en el que participaron 296 niños y adolescentes (10 a 17 años) que cumplían los criterios DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) de trastorno bipolar I con episodios maníacos o mixtos, con o sin síntomas psicóticos, y con una puntuación en la YMRS ≥ 20 al inicio. Entre los pacientes incluidos en el análisis principal de eficacia, 139 presentaban un diagnóstico comórbido concomitante de TDAH. Aripiprazol fue superior a placebo en el cambio respecto al valor basal en las semanas 4 y 12 en la puntuación total de la Y-MRS. En un análisis post hoc, la mejoría frente a placebo fue más pronunciada en los pacientes con comorbilidad asociada de TDAH que en el grupo sin TDAH, en el que no hubo diferencia respecto a placebo. No se estableció la prevención de recurrencias. Los acontecimientos adversos surgidos con el tratamiento más frecuentes entre los pacientes que recibieron 30 mg fueron trastorno extrapiramidal (28,3 %), somnolencia (27,3 %), cefalea (23,2 %) y náuseas (14,1 %). El aumento de peso medio en el intervalo de tratamiento de 30 semanas fue de 2,9 kg, frente a 0,98 kg en los pacientes tratados con placebo. Irritabilidad asociada al trastorno autista en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) Aripiprazol se estudió en pacientes de 6 a 17 años en dos ensayos de 8 semanas controlados con placebo [uno con dosis flexible (2 mg/día a 15 mg/día) y otro con dosis fija (5 mg/día, 10 mg/día o 15 mg/día)] y en un ensayo abierto de 52 semanas. En estos ensayos, la dosificación se inició a 2 mg/día, se incrementó a 5 mg/día tras una semana y se aumentó en 5 mg/día semanalmente hasta la dosis objetivo. Más del 75 % de los pacientes eran menores de 13 años. Aripiprazol demostró una eficacia estadísticamente superior a placebo en la subescala de Irritabilidad del Aberrant Behaviour Checklist. No obstante, no se ha establecido la relevancia clínica de este hallazgo. El perfil de seguridad incluyó aumento de peso y cambios en las concentraciones de prolactina. La duración del estudio de seguridad a largo plazo se limitó a 52 semanas. En los ensayos agrupados, la incidencia de concentraciones bajas de prolactina sérica en mujeres (< 3 ng/ml) y en varones (< 2 ng/ml) tratados con aripiprazol fue de 27/46 (58,7 %) y 258/298 (86,6 %), respectivamente. En los ensayos controlados con placebo, el aumento de peso medio fue de 0,4 kg con placebo y de 1,6 kg con aripiprazol. Aripiprazol también se estudió en un ensayo de mantenimiento a largo plazo controlado con placebo. Tras una estabilización de 13 a 26 semanas con aripiprazol (2 mg/día a 15 mg/día), los pacientes con respuesta estable se mantuvieron con aripiprazol o se cambiaron a placebo durante 16 semanas más. Las tasas de recaída de Kaplan-Meier en la semana 16 fueron del 35 % con aripiprazol y del 52 % con placebo; el hazard ratio de recaída en 16 semanas (aripiprazol/placebo) fue de 0,57 (diferencia no estadísticamente significativa). El aumento de peso medio durante la fase de estabilización (hasta 26 semanas) con aripiprazol fue de 3,2 kg, y en la segunda fase (16 semanas) del ensayo se observó un incremento medio adicional de 2,2 kg con aripiprazol frente a 0,6 kg con placebo. Los síntomas extrapiramidales se notificaron principalmente durante la fase de estabilización en el 17 % de los pacientes, con temblor en el 6,5 %. Tics asociados al trastorno de Tourette en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) La eficacia de aripiprazol se estudió en sujetos pediátricos con trastorno de Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 8 semanas, con un diseño de grupos de tratamiento con dosis fija en función del peso, en el intervalo posológico de 5 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg. Los pacientes tenían entre 7 y 17 años y presentaban una puntuación media de 30 en la Puntuación Total de Tics de la Escala Global de Gravedad de Tics de Yale (TTS-YGTSS) al inicio. Aripiprazol mostró una mejoría en el cambio de la TTS-YGTSS respecto al valor basal en la semana 8 de 13,35 para el grupo de dosis baja (5 mg o 10 mg) y de 16,94 para el grupo de dosis alta (10 mg o 20 mg), frente a una mejoría de 7,09 en el grupo placebo. La eficacia de aripiprazol en sujetos pediátricos con síndrome de Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) también se evaluó en un intervalo de dosis flexible de 2 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg, en un estudio de 10 semanas aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en Corea del Sur. Los pacientes tenían entre 6 y 18 años y presentaban una puntuación media de 29 en la TTS-YGTSS al inicio. El grupo de aripiprazol mostró una mejoría de 14,97 en el cambio de la TTS-YGTSS respecto al valor basal en la semana 10, frente a una mejoría de 9,62 en el grupo placebo. En ambos ensayos a corto plazo no se ha establecido la relevancia clínica de los hallazgos de eficacia, considerando la magnitud del efecto del tratamiento en comparación con el amplio efecto placebo y los efectos poco claros sobre el funcionamiento psicosocial. No se dispone de datos a largo plazo respecto a la eficacia y la seguridad de aripiprazol en este trastorno fluctuante. La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con ABILIFY en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esquizofrenia y en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).