Adatam Duo

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la testosterona-5-alfa-reductasa. Código ATC: G04C B02. La dutasterida reduce las concentraciones circulantes de dihidrotestosterona (DHT) mediante la inhibición de las isoenzimas 5α-reductasa de tipo 1 y de tipo 2, responsables de la conversión de testosterona en DHT. AVODART EN MONOTERAPIA Efectos sobre la DHT/testosterona: El efecto de las dosis diarias de Avodart sobre la reducción de la DHT es dependiente de la dosis y se observa en 1-2 semanas (reducción del 85% y del 90%, respectivamente). En pacientes con HBP tratados con dutasterida 0,5 mg/día, la disminución mediana de la DHT sérica fue del 94% al año y del 93% a los 2 años, y el aumento mediano de la testosterona sérica fue del 19% tanto al año como a los 2 años. Efecto sobre el volumen prostático: Se han detectado reducciones significativas del volumen prostático ya al mes del inicio del tratamiento, y dichas reducciones se mantuvieron hasta el mes 24 (p<0,001). Avodart produjo una reducción media del volumen prostático total del 23,6% (de 54,9 ml basales a 42,1 ml) en el mes 12, frente a una reducción media del 0,5% (de 54,0 ml a 53,7 ml) en el grupo placebo. También se observaron reducciones significativas (p<0,001) del volumen de la zona transicional prostática ya al mes y mantenidas hasta el mes 24, con una reducción media del 17,8% (de 26,8 ml basales a 21,4 ml) en el grupo de Avodart, frente a un aumento medio del 7,9% (de 26,8 ml a 27,5 ml) en el grupo placebo en el mes 12. La reducción del volumen prostático observada durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante 2 años adicionales de estudios de extensión abiertos. La reducción del tamaño prostático conlleva una mejoría de los síntomas y una disminución del riesgo de RAO y de cirugía relacionada con la HBP. Eficacia clínica y seguridad Se evaluaron Avodart 0,5 mg/día o placebo en 4.325 varones con síntomas de HBP de moderados a graves, con próstatas ≥30 ml y un valor de PSA comprendido entre 1,5 y 10 ng/ml, en tres estudios principales de eficacia de 2 años, multicéntricos, multinacionales, controlados con placebo y doble ciego. Los estudios continuaron con una extensión abierta hasta 4 años, en la que todos los pacientes que permanecieron en el estudio recibieron dutasterida a la misma dosis de 0,5 mg. El 37% de los pacientes inicialmente aleatorizados a placebo y el 40% de los aleatorizados a dutasterida permanecieron en el estudio a los 4 años. La mayoría (71%) de los 2.340 sujetos de las extensiones abiertas completaron los 2 años adicionales de tratamiento abierto. Los parámetros más relevantes de eficacia clínica fueron el Índice de Síntomas de la American Urological Association (AUA-SI), el flujo urinario máximo (Qmáx) y la incidencia de retención aguda de orina y de cirugía relacionada con la HBP. El AUA-SI es un cuestionario de siete ítems sobre los síntomas relacionados con la HBP, con una puntuación máxima de 35. La puntuación media basal fue de aproximadamente 17. Tras seis meses, uno y dos años de tratamiento, el grupo placebo presentó una mejoría media de 2,5, 2,5 y 2,3 puntos, respectivamente, mientras que el grupo de Avodart mejoró 3,2, 3,8 y 4,5 puntos, respectivamente. Las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente significativas. La mejoría del AUA-SI observada durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante 2 años adicionales de estudios de extensión abiertos. Qmáx (flujo urinario máximo) El Qmáx medio basal en los estudios fue de aproximadamente 10 ml/s (Qmáx normal ≥15 ml/s). Tras uno y dos años de tratamiento, el flujo en el grupo placebo había mejorado 0,8 y 0,9 ml/s, respectivamente, y 1,7 y 2,0 ml/s, respectivamente, en el grupo de Avodart. La diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa del mes 1 al mes 24. El aumento del flujo urinario máximo observado durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante 2 años adicionales de estudios de extensión abiertos. Retención aguda de orina e intervención quirúrgica Tras dos años de tratamiento, la incidencia de RAO fue del 4,2% en el grupo placebo frente al 1,8% en el grupo de Avodart (reducción del riesgo del 57%). Esta diferencia es estadísticamente significativa y supone que es necesario tratar a 42 pacientes (IC 95% 30-73) durante dos años para evitar un caso de RAO. La incidencia de cirugía relacionada con la HBP tras dos años fue del 4,1% en el grupo placebo y del 2,2% en el grupo de Avodart (reducción del riesgo del 48%). Esta diferencia es estadísticamente significativa y supone que es necesario tratar a 51 pacientes (IC 95% 33-109) durante dos años para evitar una intervención quirúrgica. Distribución del cabello El efecto de la dutasterida sobre la distribución del cabello no se estudió formalmente durante el programa de fase III; no obstante, los inhibidores de la 5-alfa-reductasa podrían reducir la caída del cabello e inducir su crecimiento en sujetos con alopecia de patrón masculino (alopecia androgenética masculina). Función tiroidea La función tiroidea se evaluó en un estudio de un año en varones sanos. Las concentraciones de tiroxina libre se mantuvieron estables con el tratamiento con dutasterida, pero las de TSH aumentaron ligeramente (en 0,4 mCIU/ml) en comparación con placebo al final del año de tratamiento. No obstante, dado que las concentraciones de TSH fueron variables, los intervalos medianos de TSH (1,4-1,9 mCIU/ml) se mantuvieron dentro de los límites normales (0,5-5/6 mCIU/ml), las concentraciones de tiroxina libre se mantuvieron estables dentro del rango normal y similares en placebo y dutasterida, por lo que los cambios en TSH no se consideraron clínicamente significativos. En ninguno de los estudios clínicos se ha observado que la dutasterida afecte negativamente a la función tiroidea. Neoplasia mamaria En los ensayos clínicos de 2 años, con 3.374 pacientes-año de exposición a dutasterida, y en el momento del registro en la extensión abierta de 2 años, se notificaron 2 casos de cáncer de mama masculino en pacientes tratados con dutasterida y 1 caso en un paciente que recibió placebo. En los ensayos clínicos CombAT y REDUCE de 4 años, con 17.489 pacientes-año de exposición a dutasterida y 5.027 pacientes-año de exposición a la combinación de dutasterida y tamsulosina, no se notificaron casos de cáncer de mama en ningún grupo de tratamiento. Dos estudios epidemiológicos de casos y controles, uno realizado en una base de datos sanitaria de EE. UU. (n=339 casos de cáncer de mama y n=6.780 controles) y otro en una del Reino Unido (n=398 casos de cáncer de mama y n=3.930 controles), no mostraron un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama masculino con el uso de inhibidores de la 5-alfa-reductasa (véase la sección 4.4). Los resultados del primer estudio no identificaron una asociación positiva para el cáncer de mama masculino (riesgo relativo para ≥1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama frente a <1 año de uso: 0,70; IC 95% 0,34, 1,45). En el segundo estudio, la odds ratio estimada para el cáncer de mama asociado al uso de inhibidores de la 5-alfa-reductasa frente al no uso fue de 1,08 (IC 95% 0,62, 1,87). No se ha establecido una relación causal entre la aparición de cáncer de mama masculino y el uso prolongado de dutasterida. Efectos sobre la fertilidad masculina Se evaluaron los efectos de dutasterida 0,5 mg/día sobre las características del semen en voluntarios sanos de 18 a 52 años (n=27 dutasterida, n=23 placebo) durante 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento postratamiento. A las 52 semanas, la reducción porcentual media respecto al valor basal del recuento total de espermatozoides, del volumen de semen y de la motilidad espermática fue del 23%, 26% y 18%, respectivamente, en el grupo de dutasterida, tras ajustar por los cambios respecto al valor basal en el grupo placebo. La concentración y la morfología espermáticas no se vieron afectadas. Tras 24 semanas de seguimiento, el cambio porcentual medio del recuento total de espermatozoides en el grupo de dutasterida se mantuvo un 23% por debajo del valor basal. Aunque los valores medios de todos los parámetros en todos los momentos se mantuvieron dentro de los rangos normales y no cumplieron los criterios predefinidos de cambio clínicamente significativo (30%), dos sujetos del grupo de dutasterida presentaron descensos del recuento espermático superiores al 90% respecto al valor basal a las 52 semanas, con recuperación parcial a las 24 semanas de seguimiento. No puede excluirse la posibilidad de una reducción de la fertilidad masculina. AVODART EN COMBINACIÓN CON EL ALFA-BLOQUEANTE TAMSULOSINA Se evaluaron Avodart 0,5 mg/día (n=1.623), tamsulosina 0,4 mg/día (n=1.611) o la combinación de Avodart 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg (n=1.610) en varones con síntomas de HBP de moderados a graves, con próstatas ≥30 ml y un valor de PSA entre 1,5 y 10 ng/ml, en un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos (estudio CombAT). Aproximadamente el 53% de los sujetos habían recibido tratamiento previo con inhibidores de la 5-alfa-reductasa o alfa-bloqueantes. La variable principal de eficacia durante los 2 primeros años de tratamiento fue el cambio en el International Prostate Symptom Score (IPSS), un instrumento de 8 ítems basado en el AUA-SI con una pregunta adicional sobre calidad de vida. Las variables secundarias de eficacia a los 2 años incluyeron el flujo urinario máximo (Qmáx) y el volumen prostático. La combinación alcanzó significación para el IPSS a partir del mes 3 frente a Avodart y a partir del mes 9 frente a tamsulosina. Para el Qmáx, la combinación alcanzó significación a partir del mes 6 frente tanto a Avodart como a tamsulosina. La variable principal de eficacia a los 4 años de tratamiento fue el tiempo hasta el primer episodio de RAO o de cirugía relacionada con la HBP. Tras 4 años de tratamiento, la terapia combinada redujo de forma estadísticamente significativa el riesgo de RAO o de cirugía relacionada con la HBP (reducción del riesgo del 65,8%; p<0,001 [IC 95% 54,7% a 74,1%]) en comparación con la monoterapia con tamsulosina. La incidencia de RAO o de cirugía relacionada con la HBP al año 4 fue del 4,2% para la terapia combinada y del 11,9% para tamsulosina (p<0,001). En comparación con la monoterapia con Avodart, la terapia combinada redujo el riesgo de RAO o de cirugía relacionada con la HBP en un 19,6% (p=0,18 [IC 95% -10,9% a 41,7%]). La incidencia de RAO o de cirugía relacionada con la HBP al año 4 fue del 4,2% para la terapia combinada y del 5,2% para Avodart. Las variables secundarias de eficacia tras 4 años de tratamiento incluyeron el tiempo hasta la progresión clínica (definida como un compuesto de: deterioro del IPSS en ≥4 puntos, eventos relacionados con la HBP de RAO, incontinencia, infección del tracto urinario (ITU) e insuficiencia renal), el cambio en el International Prostate Symptom Score (IPSS), el flujo urinario máximo (Qmáx) y el volumen prostático. Los resultados tras 4 años de tratamiento se presentan a continuación: Parámetro Momento Combinación Avodart Tamsulosina RAO o cirugía relacionada con la HBP (%) Incidencia en el mes 48 4,2 5,2 11,9a Progresión clínica* (%) Mes 48 12,6 17,8b 21,5a IPSS (unidades) [Basal] Mes 48 (cambio respecto al basal) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmáx (ml/s) [Basal] Mes 48 (cambio respecto al basal) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a Volumen prostático (ml) [Basal] Mes 48 (% cambio respecto al basal) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a Volumen de la zona transicional prostática (ml)# [Basal] Mes 48 (% cambio respecto al basal) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a BPH Impact Index (BII) (unidades) [Basal] Mes 48 (cambio respecto al basal) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a Pregunta 8 del IPSS (estado de salud relacionado con la HBP) (unidades) [Basal] Mes 48 (cambio respecto al basal) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a Los valores basales son valores medios y los cambios respecto al basal son cambios medios ajustados. * La progresión clínica se definió como un compuesto de: deterioro del IPSS en ≥4 puntos, eventos relacionados con la HBP de RAO, incontinencia, ITU e insuficiencia renal. # Medido en centros seleccionados (13% de los pacientes aleatorizados). a. La combinación alcanzó significación (p<0,001) frente a tamsulosina en el mes 48. b. La combinación alcanzó significación (p<0,001) frente a Avodart en el mes 48. EFECTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES En un estudio de HBP de 4 años con Avodart en combinación con tamsulosina en 4.844 varones (estudio CombAT), la incidencia del término compuesto insuficiencia cardiaca en el grupo de combinación (14/1.610; 0,9%) fue superior a la de cualquiera de los grupos de monoterapia: Avodart (4/1.623; 0,2%) y tamsulosina (10/1.611; 0,6%). En un estudio independiente de 4 años realizado en 8.231 varones de 50 a 75 años, con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y PSA basal entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en varones de 50 a 60 años, o entre 3 ng/ml y 10,0 ng/ml en mayores de 60 años (estudio REDUCE), hubo una mayor incidencia del término compuesto insuficiencia cardiaca en los sujetos que recibieron Avodart 0,5 mg una vez al día (30/4.105; 0,7%) frente a los que recibieron placebo (16/4.126; 0,4%). Un análisis post hoc de este estudio mostró una mayor incidencia del término compuesto insuficiencia cardiaca en sujetos que tomaban Avodart y un alfa-bloqueante de forma concomitante (12/1.152; 1,0%) frente a los que tomaban Avodart sin alfa-bloqueante (18/2.953; 0,6%), placebo y un alfa-bloqueante (1/1.399; <0,1%) o placebo sin alfa-bloqueante (15/2.727; 0,6%) (véase la sección 4.4). En un metaanálisis de 12 ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo o comparador (n=18.802), que evaluaron los riesgos de desarrollar efectos adversos cardiovasculares con el uso de Avodart (frente a controles), no se halló un aumento estadísticamente significativo y consistente del riesgo de insuficiencia cardiaca (RR 1,05; IC 95% 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC 95% 0,77, 1,30) ni ictus (RR 1,20; IC 95% 0,88, 1,64). CÁNCER DE PRÓSTATA Y TUMORES DE ALTO GRADO En una comparación a 4 años de placebo y Avodart en 8.231 varones de 50 a 75 años, con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y PSA basal entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en varones de 50 a 60 años, o entre 3 ng/ml y 10,0 ng/ml en mayores de 60 años (estudio REDUCE), se dispuso de datos de biopsia prostática con aguja (principalmente exigida por protocolo) para el análisis y la determinación de la puntuación de Gleason en 6.706 sujetos. En el estudio, 1.517 sujetos fueron diagnosticados de cáncer de próstata. La mayoría de los cánceres de próstata detectables por biopsia en ambos grupos de tratamiento fueron diagnosticados como de bajo grado (Gleason 5-6, 70%). Hubo una mayor incidencia de cánceres de próstata Gleason 8-10 en el grupo de Avodart (n=29; 0,9%) frente al grupo placebo (n=19; 0,6%) (p=0,15). En los años 1-2, el número de sujetos con cánceres Gleason 8-10 fue similar en el grupo de Avodart (n=17; 0,5%) y en el grupo placebo (n=18; 0,5%). En los años 3-4, se diagnosticaron más cánceres Gleason 8-10 en el grupo de Avodart (n=12; 0,5%) frente al grupo placebo (n=1; <0,1%) (p=0,0035). No se dispone de datos sobre el efecto de Avodart más allá de 4 años en varones con riesgo de cáncer de próstata. El porcentaje de sujetos diagnosticados de cánceres Gleason 8-10 fue constante en los distintos periodos del estudio (años 1-2 y años 3-4) en el grupo de Avodart (0,5% en cada periodo), mientras que en el grupo placebo dicho porcentaje fue menor durante los años 3-4 que en los años 1-2 (<0,1% frente a 0,5%, respectivamente) (véase la sección 4.4). No hubo diferencias en la incidencia de cánceres Gleason 7-10 (p=0,81). El estudio adicional de seguimiento de 2 años del ensayo REDUCE no identificó nuevos casos de cánceres de próstata Gleason 8-10. En un estudio de HBP de 4 años (CombAT) en el que no hubo biopsias exigidas por protocolo y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se basaron en biopsias por indicación clínica, las tasas de cáncer Gleason 8-10 fueron (n=8; 0,5%) para Avodart, (n=11; 0,7%) para tamsulosina y (n=5; 0,3%) para la terapia combinada. Cuatro estudios epidemiológicos poblacionales diferentes (dos de los cuales se basaron en una población total de 174.895, uno en una población de 13.892 y otro en una población de 38.058) mostraron que el uso de inhibidores de la 5-alfa-reductasa no se asocia con la aparición de cáncer de próstata de alto grado, ni con cáncer de próstata, ni con la mortalidad global. La relación entre Avodart y el cáncer de próstata de alto grado no está clara. Efectos sobre la función sexual: Los efectos de la combinación a dosis fijas de dutasterida-tamsulosina sobre la función sexual se evaluaron en un estudio doble ciego, controlado con placebo, en varones sexualmente activos con HBP (n=243 combinación dutasterida-tamsulosina, n=246 placebo). Se observó una reducción (empeoramiento) estadísticamente significativa (p<0,001) y mayor en la puntuación del Men's Sexual Health Questionnaire (MSHQ) a los 12 meses en el grupo de combinación. La reducción se debió principalmente a un empeoramiento de los dominios de eyaculación y de satisfacción global, más que de los dominios de erección. Estos efectos no afectaron a la percepción de los participantes sobre la combinación, que fue valorada con una satisfacción estadísticamente significativa mayor durante toda la duración del estudio frente a placebo (p<0,05). En este estudio, los acontecimientos adversos sexuales ocurrieron durante los 12 meses de tratamiento y aproximadamente la mitad se resolvieron en los 6 meses postratamiento. Se sabe que la combinación de dutasterida-tamsulosina y la monoterapia con dutasterida producen efectos adversos sobre la función sexual (véase la sección 4.8). Como se ha observado en otros estudios clínicos, incluidos CombAT y REDUCE, la incidencia de los acontecimientos adversos relacionados con la función sexual disminuye con el tiempo al continuar la terapia.