Afiveg

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos / Agentes antineovascularización Código ATC: S01LA05 Aflibercept es una proteína de fusión recombinante constituida por porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF humano, fusionadas con la porción Fc de la IgG1 humana. Aflibercept se produce en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante. Aflibercept actúa como un receptor señuelo soluble que se une al VEGF-A y al PlGF con mayor afinidad que sus receptores naturales y, de este modo, puede inhibir la unión y activación de estos receptores afines del VEGF. Afiveg es un medicamento biosimilar. Mecanismo de acción El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitógenos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales. El VEGF actúa a través de dos receptores tirosina cinasa, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. El PlGF se une únicamente al VEGFR-1, que también está presente en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede ocasionar neovascularización patológica y permeabilidad vascular excesiva. El PlGF puede actuar de forma sinérgica con el VEGF-A en estos procesos y, además, se sabe que favorece la infiltración leucocitaria y la inflamación vascular. Efectos farmacodinámicos DMAE húmeda La DMAE húmeda se caracteriza por neovascularización coroidea (NVC) patológica. La extravasación de sangre y líquido desde la NVC puede causar engrosamiento o edema retiniano y/o hemorragia subretiniana o intrarretiniana, con la consiguiente pérdida de agudeza visual. En los pacientes tratados con aflibercept (una inyección al mes durante tres meses consecutivos, seguida de una inyección cada 2 meses), el espesor retiniano central (ERC) disminuyó poco después del inicio del tratamiento y el tamaño medio de la lesión de NVC se redujo, en concordancia con los resultados observados con ranibizumab 0,5 mg mensual. En el estudio VIEW1 se observaron descensos medios del ERC en la tomografía de coherencia óptica (TCO) (‑130 y ‑129 micras en la semana 52 para los grupos de aflibercept 2 mg cada dos meses y ranibizumab 0,5 mg mensual, respectivamente). Asimismo, en la semana 52 del estudio VIEW2 se observaron descensos medios del ERC en TCO (‑149 y ‑139 micras para los grupos de aflibercept 2 mg cada dos meses y ranibizumab 0,5 mg mensual, respectivamente). La reducción del tamaño de la NVC y la disminución del ERC se mantuvieron en general durante el segundo año de los estudios. El estudio ALTAIR se realizó en pacientes japoneses con DMAE húmeda no tratada previamente y mostró resultados similares a los de los estudios VIEW, utilizando 3 inyecciones mensuales iniciales de aflibercept 2 mg, seguidas de una inyección tras otros 2 meses, y continuando posteriormente con una pauta de tratar y extender con intervalos variables (ajustes de 2 o 4 semanas) hasta un intervalo máximo de 16 semanas conforme a criterios preespecificados. En la semana 52 se registraron descensos medios del ERC en TCO de ‑134,4 y ‑126,1 micras para los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas, respectivamente. La proporción de pacientes sin líquido en TCO en la semana 52 fue del 68,3 % y del 69,1 % en los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas, respectivamente. La reducción del ERC se mantuvo en general en ambos brazos durante el segundo año del estudio ALTAIR. El estudio ARIES se diseñó para explorar la no inferioridad de una pauta de tratar y extender con aflibercept 2 mg iniciada inmediatamente tras la administración de 3 inyecciones mensuales iniciales y una inyección adicional a los 2 meses, frente a una pauta de tratar y extender iniciada tras un año de tratamiento. En los pacientes que requirieron una pauta más frecuente que cada 8 semanas al menos una vez durante el estudio, el ERC se mantuvo más elevado, pero la disminución media del ERC desde el inicio hasta la semana 104 fue de ‑160,4 micras, similar a la de los pacientes tratados con intervalos de 8 semanas o superiores. Edema macular secundario a OVCR y ORVR En la OVCR y la ORVR se produce isquemia retiniana, que induce la liberación de VEGF, lo que a su vez desestabiliza las uniones estrechas y favorece la proliferación de células endoteliales. La sobreexpresión del VEGF se asocia con la ruptura de la barrera hematorretiniana, aumento de la permeabilidad vascular, edema retiniano y complicaciones por neovascularización. En los pacientes tratados con 6 inyecciones mensuales consecutivas de aflibercept 2 mg se observó una respuesta morfológica consistente, rápida y robusta (medida por las mejoras en el ERC medio). En la semana 24, la reducción del ERC fue estadísticamente superior frente al control en los tres estudios (COPERNICUS en OVCR: ‑457 frente a ‑145 micras; GALILEO en OVCR: ‑449 frente a ‑169 micras; VIBRANT en ORVR: ‑280 frente a ‑128 micras). Esta disminución del ERC respecto al valor basal se mantuvo hasta el final de cada estudio, semana 100 en COPERNICUS, semana 76 en GALILEO y semana 52 en VIBRANT. Edema macular diabético El edema macular diabético es una consecuencia de la retinopatía diabética y se caracteriza por un aumento de la permeabilidad vascular y daño en los capilares retinianos, que puede ocasionar pérdida de agudeza visual. En los pacientes tratados con aflibercept, la mayoría de los cuales presentaba diabetes de tipo II, se observó una respuesta rápida y robusta en la morfología (ERC, nivel de DRSS). En los estudios VIVID DME y VISTA DME se observó una disminución media del ERC estadísticamente significativa desde el inicio hasta la semana 52 mayor en los pacientes tratados con aflibercept que con el control con láser: ‑192,4 y ‑183,1 micras para los grupos de aflibercept 2Q8 y ‑66,2 y ‑73,3 micras para los grupos de control, respectivamente. En la semana 100, la disminución se mantuvo, siendo de ‑195,8 y ‑191,1 micras para los grupos de aflibercept 2Q8 y de ‑85,7 y ‑83,9 micras para los grupos de control en los estudios VIVID DME y VISTA DME, respectivamente. Se evaluó una mejoría ≥2 escalones en la DRSS de forma preespecificada en VIVID DME y VISTA DME. La puntuación DRSS pudo clasificarse en el 73,7 % de los pacientes en VIVID DME y en el 98,3 % en VISTA DME. En la semana 52, el 27,7 % y el 29,1 % de los grupos de aflibercept 2Q8 y el 7,5 % y el 14,3 % de los grupos de control experimentaron una mejoría ≥2 escalones en la DRSS. En la semana 100, los porcentajes respectivos fueron del 32,6 % y 37,1 % en los grupos de aflibercept 2Q8 y del 8,2 % y 15,6 % en los grupos de control. El estudio VIOLET comparó tres pautas posológicas distintas de aflibercept 2 mg para el tratamiento del EMD tras al menos un año de tratamiento a intervalos fijos, en el que el tratamiento se inició con 5 dosis mensuales consecutivas seguidas de una administración cada 2 meses. En las semanas 52 y 100 del estudio, es decir, segundo y tercer año de tratamiento, las variaciones medias del ERC fueron clínicamente similares para tratar y extender (2T&E), pro re nata (2PRN) y 2Q8, respectivamente, ‑2,1, 2,2 y ‑18,8 micras en la semana 52, y 2,3, ‑13,9 y ‑15,5 micras en la semana 100. Neovascularización coroidea miópica La neovascularización coroidea miópica (NVC miópica) es una causa frecuente de pérdida de visión en adultos con miopía patológica. Se desarrolla como un mecanismo de cicatrización tras roturas de la membrana de Bruch y representa el episodio que más amenaza la visión en la miopía patológica. En los pacientes tratados con aflibercept en el estudio MYRROR (una inyección al inicio del tratamiento, con inyecciones adicionales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad), el ERC disminuyó poco después del inicio del tratamiento, favoreciendo a aflibercept en la semana 24 (‑79 micras y ‑4 micras para el grupo de tratamiento con aflibercept 2 mg y el grupo control, respectivamente), efecto que se mantuvo hasta la semana 48. Asimismo, el tamaño medio de la lesión de NVC disminuyó. Eficacia clínica y seguridad DMAE húmeda La seguridad y eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y con control activo en pacientes con DMAE húmeda (VIEW1 y VIEW2), con un total de 2 412 pacientes tratados y evaluables en cuanto a eficacia (1 817 con aflibercept). Las edades de los pacientes oscilaron entre 49 y 99 años, con una media de 76 años. En estos estudios clínicos, aproximadamente el 89 % (1 616/1 817) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con aflibercept tenía 65 años o más, y aproximadamente el 63 % (1 139/1 817) tenía 75 años o más. En cada estudio, los pacientes se asignaron aleatoriamente en proporción 1:1:1:1 a 1 de las 4 pautas posológicas siguientes: 1) aflibercept administrado a 2 mg cada 8 semanas tras 3 dosis mensuales iniciales (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept administrado a 2 mg cada 4 semanas (aflibercept 2Q4); 3) aflibercept administrado a 0,5 mg cada 4 semanas (aflibercept 0,5Q4); y 4) ranibizumab administrado a 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5Q4). Durante el segundo año de los estudios, los pacientes continuaron recibiendo la dosis aleatorizada inicialmente, pero con una pauta posológica modificada en función de la evaluación de los resultados visuales y anatómicos, con un intervalo máximo de administración definido por el protocolo de 12 semanas. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes del conjunto Por Protocolo que mantuvieron la visión, es decir, que perdieron menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52 respecto al valor basal. En el estudio VIEW1, en la semana 52, el 95,1 % de los pacientes del grupo de aflibercept 2Q8 mantuvieron la visión frente al 94,4 % del grupo de ranibizumab 0,5Q4. En el estudio VIEW2, en la semana 52, el 95,6 % de los pacientes del grupo de aflibercept 2Q8 mantuvieron la visión frente al 94,4 % del grupo de ranibizumab 0,5Q4. En ambos estudios se demostró que aflibercept era no inferior y clínicamente equivalente al grupo de ranibizumab 0,5Q4. En el análisis combinado de datos de VIEW1 y VIEW2, aflibercept mostró cambios clínicamente relevantes respecto al valor basal en la variable secundaria de eficacia preespecificada Cuestionario de Función Visual del National Eye Institute (NEI VFQ-25) sin diferencias clínicamente relevantes frente a ranibizumab. Durante el segundo año de los estudios, la eficacia se mantuvo en general hasta la última evaluación en la semana 96; entre el 2 % y el 4 % de los pacientes requirieron todas las inyecciones con una pauta mensual, y un tercio de los pacientes precisó al menos una inyección con un intervalo de tratamiento de solo un mes. En todos los grupos posológicos de ambos estudios se observaron descensos del área media de NVC. Edema macular secundario a OVCR La seguridad y eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con simulación en pacientes con edema macular secundario a OVCR (COPERNICUS y GALILEO), con un total de 358 pacientes tratados y evaluables en cuanto a eficacia (217 con aflibercept). En ambos estudios, los pacientes se asignaron aleatoriamente en proporción 3:2 a recibir 2 mg de aflibercept cada 4 semanas (2Q4) o al grupo control con inyecciones simuladas cada 4 semanas durante un total de 6 inyecciones. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de MAVC en la semana 24 respecto al valor basal. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de aflibercept en ambos estudios. Edema macular secundario a ORVR La seguridad y eficacia de aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y con control activo en pacientes con edema macular secundario a ORVR (VIBRANT), incluida la oclusión hemirretiniana. Se trataron y evaluaron en cuanto a eficacia un total de 181 pacientes (91 con aflibercept). En el estudio VIBRANT, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de MAVC en la semana 24 respecto al valor basal y el grupo de aflibercept fue superior al control con láser. Edema macular diabético La seguridad y eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y con control activo en pacientes con EMD (VIVID DME y VISTA DME). Se trataron y evaluaron en cuanto a eficacia un total de 862 pacientes, 576 con aflibercept. La mayoría de los pacientes de ambos estudios presentaba diabetes de tipo II. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue el cambio medio respecto al valor basal en la MAVC en la semana 52 y tanto el grupo de aflibercept 2Q8 como el de aflibercept 2Q4 demostraron significación estadística y fueron superiores al grupo control. Este beneficio se mantuvo hasta la semana 100. Neovascularización coroidea miópica La seguridad y eficacia de aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con simulación en pacientes asiáticos con NVC miópica no tratados previamente. Se trataron y evaluaron en cuanto a eficacia un total de 121 pacientes (90 con aflibercept). Los pacientes se asignaron aleatoriamente en proporción 3:1 a recibir 2 mg de aflibercept por vía intravítrea o inyecciones simuladas administradas una vez al inicio del estudio con inyecciones adicionales mensuales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad hasta la semana 24. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de aflibercept para la variable principal y para la variable secundaria de eficacia confirmatoria. Población pediátrica La autoridad reguladora ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento de referencia que contiene aflibercept en todos los subgrupos de la población pediátrica en DMAE húmeda, OVCR, ORVR, EMD y NVC miópica (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).