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Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d'azione È stato proposto che l'efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia e nel Disturbo Bipolare I sia mediata dalla combinazione di un agonismo parziale sui recettori dopaminergici D 2 e serotoninergici 5-HT 1A e di un antagonismo sui recettori serotoninergici 5-HT 2A . Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo ha mostrato in vitro un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D 2 e D 3 , serotoninergici 5-HT 1A e 5-HT 2A e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D 4 , serotoninergici 5-HT 2C e 5-HT 7 , alfa-1 adrenergici e istaminergici H 1 . Aripiprazolo ha inoltre mostrato un'affinità di legame moderata per il sito di reuptake della serotonina e nessuna affinità apprezzabile per i recettori muscarinici. L'interazione con recettori diversi dai sottotipi dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo. La somministrazione di aripiprazolo a dosi comprese tra 0,5 mg e 30 mg una volta al giorno per 2 settimane in soggetti sani ha prodotto una riduzione dose-dipendente del legame del 11 C-raclopride, un ligando dei recettori D 2 /D 3 , a livello di caudato e putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni. Efficacia e sicurezza clinica Adulti Schizofrenia In tre studi a breve termine (da 4 a 6 settimane) controllati con placebo che hanno coinvolto 1.228 pazienti adulti schizofrenici, con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è risultato associato a miglioramenti dei sintomi psicotici statisticamente significativi rispetto al placebo. Aripiprazolo è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la terapia di continuazione nei pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato con aloperidolo, la percentuale di pazienti responder che mantenevano la risposta al medicinale a 52 settimane era simile in entrambi i gruppi (aripiprazolo 77 % e aloperidolo 73 %). Il tasso complessivo di completamento è risultato significativamente più elevato nei pazienti trattati con aripiprazolo (43 %) rispetto ad aloperidolo (30 %). I punteggi effettivi nelle scale di valutazione utilizzate come endpoint secondari, comprese la PANSS e la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto ad aloperidolo. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti adulti stabilizzati con schizofrenia cronica, aripiprazolo ha determinato una riduzione significativamente maggiore del tasso di recidiva: 34 % nel gruppo aripiprazolo e 57 % nel gruppo placebo. Aumento del peso corporeo Negli studi clinici aripiprazolo non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante. In uno studio di 26 settimane in doppio cieco, multinazionale, controllato con olanzapina sulla schizofrenia, che includeva 314 pazienti adulti e in cui l'endpoint primario era l'aumento di peso, un numero significativamente inferiore di pazienti ha presentato un aumento di peso pari ad almeno il 7 % rispetto al basale (ossia un aumento di almeno 5,6 kg per un peso medio basale di ~80,5 kg) con aripiprazolo (n = 18, ovvero il 13 % dei pazienti valutabili) rispetto a olanzapina (n = 45, ovvero il 33 % dei pazienti valutabili). Parametri lipidici In un'analisi aggregata sui parametri lipidici da studi clinici controllati con placebo negli adulti, aripiprazolo non ha mostrato di indurre alterazioni clinicamente rilevanti dei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL). Prolattina I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi a tutti i dosaggi di aripiprazolo (n = 28.242). L'incidenza di iperprolattinemia o di aumento della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3 %) è risultata simile a quella del placebo (0,2 %). Per i pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 42 giorni e la durata mediana di 34 giorni. L'incidenza di ipoprolattinemia o di riduzione della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4 %, rispetto allo 0,02 % nei pazienti trattati con placebo. Per i pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 30 giorni e la durata mediana di 194 giorni. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I In due studi di monoterapia di 3 settimane, a dose flessibile, controllati con placebo, che hanno coinvolto pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nelle 3 settimane. Tali studi hanno incluso pazienti con o senza caratteristiche psicotiche e con o senza decorso a cicli rapidi. In uno studio di monoterapia di 3 settimane, a dose fissa, controllato con placebo, che ha coinvolto pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, aripiprazolo non ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo. In due studi di monoterapia di 12 settimane, controllati con placebo e con farmaco attivo, in pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo alla settimana 3 e un mantenimento dell'effetto comparabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. Aripiprazolo ha inoltre evidenziato una percentuale di pazienti in remissione sintomatica dalla mania comparabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. In uno studio di 6 settimane controllato con placebo in pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, parzialmente non responsivi alla monoterapia con litio o valproato per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia adiuvante ha determinato un'efficacia superiore nella riduzione dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo, seguito da un'estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione precedente la randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione della ricorrenza bipolare, principalmente nella prevenzione della ricorrenza in mania, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione della ricorrenza in depressione. In uno studio di 52 settimane controllato con placebo, in pazienti con un episodio maniacale o misto in atto di Disturbo Bipolare I che avevano raggiunto una remissione sostenuta (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS con punteggi totali ≤ 12) con aripiprazolo (10 mg/die–30 mg/die) in aggiunta a litio o valproato per 12 settimane consecutive, aripiprazolo adiuvante ha dimostrato superiorità rispetto al placebo, con una riduzione del rischio del 46 % (hazard ratio di 0,54) nella prevenzione della ricorrenza bipolare e una riduzione del rischio del 65 % (hazard ratio di 0,35) nella prevenzione della ricorrenza in mania rispetto al placebo adiuvante, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione della ricorrenza in depressione. Aripiprazolo adiuvante ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella misura di esito secondaria relativa ai punteggi della Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mania). In tale studio, i pazienti sono stati assegnati dagli sperimentatori a monoterapia in aperto con litio o valproato per determinare la non risposta parziale. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane consecutive con la combinazione di aripiprazolo e dello stesso stabilizzatore dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati quindi randomizzati a proseguire lo stesso stabilizzatore dell'umore con aripiprazolo o placebo in doppio cieco. Quattro sottogruppi di stabilizzatore dell'umore sono stati valutati nella fase randomizzata: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. I tassi di Kaplan-Meier per la ricorrenza di qualunque episodio dell'umore nel braccio di trattamento adiuvante sono stati del 16 % per aripiprazolo + litio e del 18 % per aripiprazolo + valproato, rispetto al 45 % per placebo + litio e al 19 % per placebo + valproato. Popolazione pediatrica Schizofrenia negli adolescenti In uno studio di 6 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 302 pazienti adolescenti schizofrenici (13–17 anni), con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è risultato associato a miglioramenti dei sintomi psicotici statisticamente significativi rispetto al placebo. In una sottoanalisi dei pazienti adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74 % della popolazione totale arruolata, è stato osservato un mantenimento dell'effetto durante lo studio di estensione in aperto di 26 settimane. In uno studio di 60–89 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in soggetti adolescenti (n = 146; 13–17 anni) con schizofrenia, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nel tasso di recidiva dei sintomi psicotici tra il gruppo aripiprazolo (19,39 %) e il gruppo placebo (37,50 %). La stima puntuale dell'hazard ratio (HR) è stata 0,461 (intervallo di confidenza 95 %, da 0,242 a 0,879) nella popolazione totale. Nelle analisi per sottogruppo la stima puntuale dell'HR è stata 0,495 nei soggetti di 13–14 anni rispetto a 0,454 nei soggetti di 15–17 anni. Tuttavia, la stima dell'HR per il gruppo più giovane (13–14 anni) non è risultata precisa, riflettendo il minor numero di soggetti in tale gruppo (aripiprazolo, n = 29; placebo, n = 12), e l'intervallo di confidenza per tale stima (compreso tra 0,151 e 1,628) non ha consentito di trarre conclusioni sulla presenza di un effetto del trattamento. Al contrario, l'intervallo di confidenza al 95 % per l'HR nel sottogruppo più anziano (aripiprazolo, n = 69; placebo, n = 36) è stato compreso tra 0,242 e 0,879 e quindi è stato possibile concludere un effetto del trattamento nei pazienti più anziani. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I in bambini e adolescenti Aripiprazolo è stato studiato in uno studio di 30 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (10–17 anni), che soddisfacevano i criteri DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) per Disturbo Bipolare I con episodi maniacali o misti, con o senza caratteristiche psicotiche, e con un punteggio YMRS ≥ 20 al basale. Tra i pazienti inclusi nell'analisi primaria di efficacia, 139 pazienti presentavano una diagnosi co-morbida in atto di ADHD. Aripiprazolo è risultato superiore al placebo nella variazione rispetto al basale alla settimana 4 e alla settimana 12 nel punteggio totale Y-MRS. In un'analisi post-hoc, il miglioramento rispetto al placebo è stato più marcato nei pazienti con co-morbidità associata di ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, dove non è stata osservata alcuna differenza rispetto al placebo. La prevenzione della ricorrenza non è stata stabilita. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni nei pazienti che ricevevano 30 mg sono stati: disturbo extrapiramidale (28,3 %), sonnolenza (27,3 %), cefalea (23,2 %) e nausea (14,1 %). L'aumento medio di peso nell'intervallo di trattamento di 30 settimane è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo. Irritabilità associata al disturbo autistico nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) Aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi di 8 settimane controllati con placebo [uno a dose flessibile (2 mg/die–15 mg/die) e uno a dose fissa (5 mg/die, 10 mg/die o 15 mg/die)] e in uno studio in aperto di 52 settimane. La somministrazione in tali studi è stata iniziata a 2 mg/die, aumentata a 5 mg/die dopo una settimana e incrementata di 5 mg/die settimanalmente fino alla dose target. Oltre il 75 % dei pazienti aveva un'età inferiore a 13 anni. Aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore al placebo nella sottoscala Irritability dell'Aberrant Behaviour Checklist. Tuttavia, la rilevanza clinica di tale risultato non è stata stabilita. Il profilo di sicurezza ha incluso aumento di peso e variazioni dei livelli di prolattina. La durata dello studio di sicurezza a lungo termine è stata limitata a 52 settimane. Negli studi aggregati, l'incidenza di bassi livelli di prolattina sierica nelle femmine (< 3 ng/mL) e nei maschi (< 2 ng/mL) nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata rispettivamente di 27/46 (58,7 %) e 258/298 (86,6 %). Negli studi controllati con placebo, l'aumento medio di peso è stato di 0,4 kg per il placebo e di 1,6 kg per aripiprazolo. Aripiprazolo è stato studiato anche in uno studio di mantenimento a lungo termine controllato con placebo. Dopo una stabilizzazione di 13–26 settimane con aripiprazolo (2 mg/die–15 mg/die) i pazienti con risposta stabile sono stati mantenuti con aripiprazolo o sostituiti con placebo per ulteriori 16 settimane. I tassi di recidiva di Kaplan-Meier alla settimana 16 sono stati del 35 % per aripiprazolo e del 52 % per placebo; l'hazard ratio per la recidiva entro 16 settimane (aripiprazolo/placebo) è stato di 0,57 (differenza non statisticamente significativa). L'aumento medio di peso nella fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo è stato di 3,2 kg, e nella seconda fase dello studio (16 settimane) è stato osservato un ulteriore aumento medio di 2,2 kg per aripiprazolo rispetto a 0,6 kg per il placebo. I sintomi extrapiramidali sono stati riportati prevalentemente durante la fase di stabilizzazione nel 17 % dei pazienti, di cui il tremore ha rappresentato il 6,5 %. Tic associati al disturbo di Tourette nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) L'efficacia di aripiprazolo è stata studiata in soggetti pediatrici con disturbo di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio di 8 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, utilizzando un disegno di gruppi di trattamento a dose fissa basata sul peso nell'intervallo di dose 5 mg/die–20 mg/die e con dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano un'età compresa tra 7 e 17 anni e presentavano un punteggio medio di 30 al Total Tic Score della Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al basale. Aripiprazolo ha mostrato un miglioramento del TTS-YGTSS rispetto al basale alla settimana 8 di 13,35 per il gruppo a basso dosaggio (5 mg o 10 mg) e di 16,94 per il gruppo ad alto dosaggio (10 mg o 20 mg) rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo. L'efficacia di aripiprazolo nei soggetti pediatrici con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata inoltre valutata in un intervallo di dose flessibile di 2 mg/die–20 mg/die, con dose iniziale di 2 mg, in uno studio di 10 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 18 anni e presentavano un punteggio medio di 29 al TTS-YGTSS al basale. Il gruppo aripiprazolo ha mostrato un miglioramento di 14,97 al TTS-YGTSS rispetto al basale alla settimana 10 rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo. In entrambi questi studi a breve termine, la rilevanza clinica dei risultati di efficacia non è stata stabilita, considerata l'entità dell'effetto del trattamento rispetto al rilevante effetto placebo e gli effetti incerti riguardo al funzionamento psico-sociale. Non sono disponibili dati a lungo termine in merito all'efficacia e alla sicurezza di aripiprazolo in tale disturbo fluttuante. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ABILIFY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della schizofrenia e nel trattamento del disturbo affettivo bipolare (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico).