Achillea Millefolium

Farmacodynamiek. Werkingsmechanisme. Pantoprazol is een gesubstitueerd benzimidazol dat de maagzuursecretie remt door specifiek de protonpompen van de pariëtale cellen te blokkeren. Pantoprazol wordt in het zure milieu van de pariëtale cellen omgezet in zijn actieve vorm, waar het het H⁺-K⁺-ATPase-enzym remt en daarmee de laatste stap in de maagzuurproductie blokkeert. De remming is dosisafhankelijk en beïnvloedt zowel de basale als de gestimuleerde zuursecretie. De meeste patiënten ervaren binnen 2 weken symptoomverlichting. Behandeling met pantoprazol vermindert, evenals bij andere protonpompremmers (PPI's) en H₂-receptorantagonisten, de maagzuurgraad en verhoogt zo de gastrinesecretie evenredig aan de verlaging van de zuurgraad. De toename van de gastrinesecretie is reversibel. Aangezien pantoprazol het enzym distaal van de cellulaire receptor bindt, kan het de zoutzuursecretie remmen ongeacht stimulatie door andere stoffen (acetylcholine, histamine, gastrine). Het effect is hetzelfde bij orale of intraveneuze toediening. Nuchtere gastrinespiegels stijgen tijdens behandeling met pantoprazol. Bij kortdurend gebruik blijven deze in de meeste gevallen onder de bovengrens van de norm. Bij langdurige behandeling verdubbelen de gastrinespiegels meestal. Buitensporige stijgingen komen slechts in geïsoleerde gevallen voor. Bij een klein aantal patiënten wordt tijdens langdurige behandeling een lichte tot matige toename van specifieke endocriene (ECL-)cellen in de maag waargenomen (vergelijkbaar met adenomateuze hyperplasie). Volgens de tot dusver uitgevoerde studies zijn de vorming van voorlopercellen van neuro-endocriene tumoren (atypische hyperplasie) of neuro-endocriene tumoren van de maag, die in dierstudies werden waargenomen, bij de mens niet vastgesteld. Op basis van dierstudies kan een effect van langdurige (meer dan één jaar) behandeling met pantoprazol op endocriene parameters van de schildklier niet worden uitgesloten. Tijdens behandeling met antisecretoire geneesmiddelen stijgen de serumgastrinespiegels als reactie op de verminderde zuursecretie. Daarnaast stijgen de chromogranine A-spiegels (CgA) door de verminderde maagzuurgraad. Verhoogde CgA-spiegels kunnen interfereren met diagnostisch onderzoek naar neuro-endocriene tumoren. Beschikbare gepubliceerde gegevens suggereren dat de PPI-behandeling tussen 5 dagen en 2 weken vóór CgA-metingen moet worden gestaakt. Hierdoor kunnen de CgA-spiegels weer normaliseren; deze kunnen na PPI-behandeling fout-verhoogd zijn. Farmacokinetiek. Absorptie. Pantoprazol wordt snel geabsorbeerd; de piekplasmaconcentraties worden bereikt na een eenmalige orale dosis van 40 mg. De maximale serumconcentratie van ongeveer 2–3 µg/mL wordt gemiddeld 2,5 uur na toediening bereikt; de spiegels blijven constant na herhaalde dosering. De farmacokinetische eigenschappen veranderen niet na eenmalige of herhaalde toediening. In het doseringsbereik van 10 tot 80 mg is de plasmafarmacokinetiek van pantoprazol lineair na zowel orale als intraveneuze toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van de tabletten bedraagt ongeveer 77%. Gelijktijdige voedselinname heeft geen invloed op de AUC (oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve) of de maximale serumconcentratie, en dus niet op de biologische beschikbaarheid. Alleen de variabiliteit van de lag-tijd neemt toe bij gelijktijdige voedselinname. Distributie. De binding van pantoprazol aan serumeiwitten bedraagt ongeveer 98%. Het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 0,15 L/kg. Biotransformatie. De stof wordt vrijwel uitsluitend in de lever gemetaboliseerd. De belangrijkste metabole route is demethylering door CYP2C19, gevolgd door sulfaatconjugatie; andere metabole routes omvatten oxidatie door CYP3A4. Eliminatie. De terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 1 uur en de klaring 0,1 L/u/kg. In enkele gevallen werd vertraagde eliminatie waargenomen. Door de specifieke binding van pantoprazol aan de protonpompen van de pariëtale cellen correleert de eliminatiehalfwaardetijd niet met de veel langere werkingsduur (remming van de zuursecretie). Het merendeel van de metabolieten van pantoprazol wordt renaal uitgescheiden (ongeveer 80%); de rest wordt via de feces uitgescheiden. De belangrijkste metaboliet in zowel serum als urine is desmethylpantoprazol geconjugeerd met sulfaat. De halfwaardetijd van de belangrijkste metaboliet (ongeveer 1,5 uur) is niet veel langer dan die van pantoprazol. Speciale patiëntenpopulaties. Trage metaboliseerders. Ongeveer 3% van de Europeanen heeft een functioneel tekort aan het CYP2C19-enzym; zij worden trage metaboliseerders genoemd. Bij deze personen wordt het metabolisme van pantoprazol waarschijnlijk hoofdzakelijk door CYP3A4 gekatalyseerd. Na een eenmalige dosis van 40 mg pantoprazol was de gemiddelde oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve bij trage metaboliseerders ongeveer 6 keer groter dan bij personen met functioneel actief CYP2C19 (snelle metaboliseerders). De gemiddelde piekplasmaconcentratie was met ongeveer 60% verhoogd. Deze bevindingen hebben geen invloed op de dosering van pantoprazol. Nierfunctiestoornissen. Er wordt geen dosisverlaging aanbevolen wanneer pantoprazol wordt toegediend aan patiënten met een verminderde nierfunctie (waaronder patiënten die dialyse ondergaan). Net als bij gezonde personen is de halfwaardetijd van pantoprazol kort. Slechts zeer kleine hoeveelheden pantoprazol zijn dialyseerbaar. Hoewel de belangrijkste metaboliet een matig verlengde halfwaardetijd heeft (2–3 uur), verloopt de eliminatie nog steeds snel en treedt er dus geen accumulatie op. Leverfunctiestoornissen. Hoewel bij patiënten met levercirrose (Child-Pugh-klassen A en B) de halfwaardetijd toeneemt tot 7–9 uur en de AUC 5- tot 7-voudig stijgt, neemt de maximale serumconcentratie slechts licht toe — met een factor 1,5 vergeleken met gezonde vrijwilligers. Oudere patiënten. De lichte stijging van AUC en Cmax bij oudere vrijwilligers in vergelijking met jongere vrijwilligers is eveneens niet klinisch significant.