Ansifora Duo

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, skojarzenia doustnych leków przeciwcukrzycowych, kod ATC: A10BD07 Produkt leczniczy Ansifora Duo łączy dwa przeciwcukrzycowe produkty lecznicze o komplementarnych mechanizmach działania w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: jednowodny chlorowodorek sytagliptyny, będący inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), oraz chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów. Sytagliptyna Mechanizm działania Jednowodny chlorowodorek sytagliptyny jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), przeznaczonym do leczenia cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 stanowią klasę leków działających poprzez zwiększenie stężenia inkretyn. Hamując enzym DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych aktywnych hormonów inkretynowych: peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretyny stanowią część endogennego układu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Przy prawidłowych lub zwiększonych stężeniach glukozy we krwi GLP-1 i GIP nasilają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. GLP-1 zmniejsza również wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszonego wytwarzania glukozy w wątrobie. Gdy stężenia glukozy we krwi są małe, uwalnianie insuliny nie jest stymulowane, a wytwarzanie glukagonu nie jest hamowane. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4, przy czym w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 ani DPP-9. Sytagliptyna różni się budową chemiczną i działaniem farmakologicznym od analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika lub meglitynidów, biguanidów, agonistów receptorów gamma aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPARγ), inhibitorów alfa-glukozydazy i analogów amyliny. W dwudniowym badaniu u zdrowych ochotników sytagliptyna w monoterapii zwiększała stężenia aktywnego GLP-1, podczas gdy sama metformina w podobnym stopniu zwiększała stężenia aktywnego i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podanie sytagliptyny i metforminy wywierało addytywny wpływ na stężenia aktywnego GLP-1. Sytagliptyna, lecz nie metformina, zwiększała stężenia aktywnego GIP. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ogólnie sytagliptyna wyrównywała glikemię w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach klinicznych sytagliptyna w monoterapii skuteczniej wyrównywała glikemię i znamiennie zmniejszała stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (fasting plasma glucose, FPG) obserwowano po 3 tygodniach, co było pierwszym terminem oznaczania FPG. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna do obserwowanej w grupie placebo. Masa ciała nie zwiększała się w trakcie leczenia sytagliptyną w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Obserwowano poprawę zastępczych kryteriów oceny czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz oceny wrażliwości komórek beta w teście tolerancji posiłku z częstym pobieraniem próbek (frequently-sampled meal tolerance test). Badania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do leczenia metforminą, sytagliptyna w porównaniu z placebo zapewniła znamienną poprawę parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi była podobna u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo. W badaniu tym częstość występowania hipoglikemii zgłaszanej u pacjentów leczonych sytagliptyną lub placebo była podobna. W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo, czynnikowym badaniu klinicznym leczenia początkowego podawanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z którąkolwiek z monoterapii prowadziło do znamiennej poprawy parametrów glikemii. Zmniejszenie masy ciała w grupie skojarzenia sytagliptyny i metforminy było podobne jak w grupie samej metforminy lub placebo; u pacjentów otrzymujących sytagliptynę w monoterapii nie obserwowano zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich grupach leczonych. Badania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika 24-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie zaprojektowano w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do glimepirydu (samego lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy prowadziło do znamiennej poprawy parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wystąpił niewielki przyrost masy ciała (+1,1 kg). Badania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i agonistą PPARγ 26-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie zaprojektowano w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do skojarzenia pioglitazonu i metforminy. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy zapewniło znamienną poprawę parametrów glikemii. Zmiany wyjściowych wartości masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo były podobne. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną lub placebo była również podobna. Badania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną 24-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie zaprojektowano w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do insuliny (w ustalonej dawce przez okres co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (co najmniej 1500 mg). U pacjentów otrzymujących insulinę dwufazową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 j./dobę. U pacjentów otrzymujących insulinę niedwufazową (o pośrednim/długim czasie działania) średnia dawka wynosiła 44,3 j./dobę. Dane dotyczące 73% pacjentów otrzymujących również metforminę przedstawiono w Tabeli 2. Dodanie sytagliptyny do insuliny zapewniło znamienną poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie wystąpiła znamienna zmiana wyjściowych wartości masy ciała. Tabela 2: Wyniki HbA1c w kontrolowanych placebo badaniach leczenia skojarzonego sytagliptyną i metforminą* Badanie Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%) w porównaniu z wartością wyjściową Średnia zmiana wartości HbA1c (%) skorygowana względem placebo (95% przedział ufności) Sytagliptyna 100 mg raz na dobę dodana do leczenia metforminą% (N = 453) 8,0 -0,7† -0,7†,‡ (-0,8; -0,5) Sytagliptyna 100 mg raz na dobę dodana do leczenia glimepirydem + metforminą% (N = 115) 8,3 -0,6† -0,9†,‡ (-1,1; -0,7) Sytagliptyna 100 mg raz na dobę dodana do leczenia pioglitazonem + metforminą¶ (N = 152) 8,8 -1,2† -0,7†,‡ (-1,0; -0,5) Sytagliptyna 100 mg raz na dobę dodana do leczenia insuliną + metforminą% (N = 223) 8,7 -0,7§ -0,5§,‡ (-0,7; -0,4) Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)%: sytagliptyna 50 mg + metformina 500 mg (N = 183) 8,8 -1,4† -1,6†,‡ (-1,8; -1,3) Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)%: sytagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg (N = 178) 8,8 -1,9† -2,1†,‡ (-2,3; -1,8) * Cała populacja leczonych pacjentów (analiza zgodna z intencją leczenia (intention-to-treat analysis)). † Wartości średnie uzyskane metodą najmniejszych kwadratów skorygowane względem wcześniejszego leczenia przeciwcukrzycowego i wartości wyjściowej. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo lub placebo + leczeniem skojarzonym. % HbA1c (%) w 24. tygodniu. ¶ HbA1c (%) w 26. tygodniu. § Wartość średnia uzyskana metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem stosowania insuliny podczas Wizyty 1 (dwufazowa vs niedwufazowa [o pośrednim lub długim czasie działania]) i wartości wyjściowej. W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy w monoterapii sytagliptyna zmniejszała HbA1c (w 52. tygodniu średnia wartość zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi wyniosła -0,7%, przy czym wyjściowa wartość HbA1c w obu grupach wynosiła w przybliżeniu 7,5% (DCCT)) podobnie jak glipizyd. Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało w trakcie badania dawki glipizydu ≤ 5 mg/dobę. W grupie leczonej sytagliptyną jednak więcej pacjentów zakończyło leczenie z powodu niedostatecznej skuteczności niż w grupie leczonej glipizydem. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono znamienne średnie zmniejszenie masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową (-1,5 kg) w porównaniu ze znamiennym przyrostem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). W badaniu tym sytagliptyna poprawiała stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, a podczas leczenia glipizydem ulegał on pogorszeniu. Częstość występowania hipoglikemii w grupie leczonej sytagliptyną (4,9%) była znamiennie mniejsza niż w grupie leczonej glipizydem (32,0%). 24-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie obejmujące 660 pacjentów zaprojektowano w celu oceny skuteczności oszczędzającej insulinę i bezpieczeństwa sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do insuliny glargine z metforminą (co najmniej 1500 mg) lub bez w trakcie intensyfikacji insulinoterapii. U pacjentów stosujących metforminę wyjściowa wartość HbA1c wynosiła 8,70%, a wyjściowa dawka insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentom polecono dostosowywać dawkę insuliny glargine według wartości glukozy na czczo uzyskiwanych z oznaczeń krwi pobieranej z opuszki palca. U pacjentów stosujących metforminę w 24. tygodniu zwiększenie dobowej dawki insuliny wynosiło 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną i 24 j.m./dobę u pacjentów otrzymujących placebo. Zmniejszenie HbA1c u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną wynosiło -1,35% w porównaniu z -0,90% u pacjentów leczonych placebo, metforminą i insuliną, co stanowi różnicę -0,45% [95% przedział ufności: -0,62; -0,29]. Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną i 37,8% u pacjentów leczonych placebo, metforminą i insuliną. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo, u których wystąpiły 3 lub więcej epizody hipoglikemii (9,1 vs 19,8%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii. Metformina Mechanizm działania Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy: zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, nieznaczne zwiększenie wrażliwości na insulinę w mięśniach, czym poprawia obwodowe wychwytywanie i wykorzystanie glukozy, opóźnienie wchłaniania glukozy w jelicie. Metformina, działając na syntazę glikogenu, pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu. Metformina zwiększa zdolność transportową swoistych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania U ludzi metformina, niezależnie od działania na glikemię, wywiera korzystne działanie na metabolizm lipidów. Wykazano to w dawkach terapeutycznych w kontrolowanych, średnio- lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Prospektywne randomizowane badanie (UKPDS) pozwoliło ustalić długoterminowe korzyści z intensywnego wyrównania glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu samego postępowania dietetycznego wykazała: znamienne zmniejszenie ryzyka bezwzględnego powikłań cukrzycy w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p = 0,0023 oraz w porównaniu z grupami leczonymi pochodną sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p = 0,0034 znamienne zmniejszenie ryzyka bezwzględnego całkowitej śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p = 0,017 znamienne zmniejszenie ryzyka bezwzględnego śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p = 0,011) oraz w porównaniu z grupami leczonymi pochodną sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p = 0,021) znamienne zmniejszenie ryzyka bezwzględnego zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat; sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p = 0,01). Badanie TECOS było randomizowanym badaniem, do którego włączono łącznie 14 671 pacjentów z HbA1c między 6,5% a 8,0% oraz z potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjentom podawano sytagliptynę (7332 pacjentów) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeżeli wyjściowa wartość eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) lub placebo (7339 pacjentów) jako uzupełnienie zwykłego leczenia ukierunkowanego na standardowe wartości HbA1c i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 nie mogli zostać włączeni do badania. Populacja włączona do badania obejmowała 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). W trakcie badania całkowita szacowana średnia różnica HbA1c między grupą sytagliptyny i placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001. Pierwszorzędowym złożonym sercowo-naczyniowym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru mózgu lub hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Drugorzędowe sercowo-naczyniowe punkty końcowe obejmowały pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru mózgu; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego punktu złożonego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny; hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Po medianie okresu obserwacji wynoszącym 3 lata sytagliptyna dodana do zwykłego leczenia nie zwiększała w porównaniu ze zwykłym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 ryzyka ciężkich sercowo-naczyniowych działań niepożądanych ani ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca (Tabela 3). Tabela 3: Występowanie zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego oraz kluczowych drugorzędowych punktów końcowych Sytagliptyna 100 mg Placebo Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p† N (%) Częstość na 100 pacjentolat* N (%) Częstość na 100 pacjentolat* Analiza w populacji wszystkich włączonych pacjentów Liczba pacjentów 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) < 0,001 Pierwszorzędowy złożony parametr (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 Drugorzędowy złożony parametr (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub niezakończony zgonem udar mózgu) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) < 0,001 Zdarzenia drugorzędowe Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89–1,19) 0,711 Każdy zawał mięśnia sercowego (zakończony i niezakończony zgonem) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487 Każdy udar mózgu (zakończony i niezakończony zgonem) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760 Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419 Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875 Hospitalizacja z powodu niewydolności serca‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983 * Częstość na 100 pacjentolat obliczana jest jako: 100 × (całkowita liczba pacjentów z ≥ 1 zdarzeniem w określonym okresie ekspozycji w stosunku do całkowitej liczby pacjentolat okresu obserwacji). † Na podstawie modelu Coxa stratyfikowanego według regionów. Dla złożonych punktów końcowych wartości p odpowiadają testowi non-inferiority, mającemu wykazać, że współczynnik ryzyka (hazard ratio) jest mniejszy niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartość p odpowiada testowi różnic w hazard ratio. ‡ Analiza hospitalizacji z powodu niewydolności serca została skorygowana względem wywiadu niewydolności serca w momencie rozpoczęcia badania. Populacja pediatryczna Europejska Agencja Leków podjęła decyzję o zwolnieniu z obowiązku przedstawiania wyników badań przeprowadzonych z metforminą i sytagliptyną we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z cukrzycą typu 2 (informacje o stosowaniu w populacji pediatrycznej patrz punkt 4.2). Bezpieczeństwo i skuteczność dodania sytagliptyny u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy z insuliną lub bez oceniano w dwóch badaniach trwających 54 tygodnie. Dodanie sytagliptyny (podawanej jako sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina w postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu (XR)) porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR. Choć w łącznej analizie tych 2 badań wykazano przewagę w zakresie zmniejszenia HbA1c po 20 tygodniach dla podawania sytagliptyny + metforminy / sytagliptyny + metforminy XR w porównaniu z metforminą, wyniki poszczególnych badań nie były spójne. Ponadto po 54 tygodniach nie obserwowano większej skuteczności podawania sytagliptyny + metforminy / sytagliptyny + metforminy XR w porównaniu z metforminą. Dlatego produkt leczniczy Ansifora Duo nie powinien być stosowany u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niedostateczną skuteczność (informacje o stosowaniu w populacji pediatrycznej patrz punkt 4.2).