Apiprax

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12 Mechanizm działania Przypuszcza się, że skuteczność arypiprazolu w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I jest mediowana poprzez połączenie częściowego agonizmu receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1A oraz antagonizmu receptorów serotoninowych 5-HT2A. W modelach zwierzęcych hiperaktywności dopaminergicznej arypiprazol wykazywał właściwości antagonistyczne, a w modelach hipoaktywności dopaminergicznej – właściwości agonistyczne. Arypiprazol in vitro wykazywał wysokie powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1. Arypiprazol wykazywał również umiarkowane powinowactwo wiążące do miejsca wychwytu zwrotnego serotoniny i nie wykazywał wyraźnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Niektóre z innych działań klinicznych arypiprazolu mogą być wyjaśnione interakcjami z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych. Dawki arypiprazolu w zakresie od 0,5 mg do 30 mg podawane raz na dobę zdrowym osobom przez 2 tygodnie powodowały zależną od dawki redukcję wiązania 11C-raklopridu, ligandu receptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co stwierdzono w pozytonowej tomografii emisyjnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Schizofrenia W trzech krótkoterminowych (4–6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo, obejmujących 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, stosowanie arypiprazolu wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. U dorosłych pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie początkowe, arypiprazol w kontynuowanym leczeniu skutecznie podtrzymuje poprawę kliniczną. W badaniu klinicznym kontrolowanym haloperidolem odsetek odpowiadających pacjentów zachowujących wrażliwość na produkt leczniczy przez 52 tygodnie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperidol 73%). Po zakończeniu badania odsetek ten był znamiennie wyższy w grupie arypiprazolu (43%) niż haloperidolu (30%). Jako drugorzędowy punkt końcowy zastosowano aktualne wyniki na skalach oceny, w tym PANSS oraz skali Montgomery-Asberg do oceny depresji (MADRS), wykazując znamienną poprawę w porównaniu z haloperidolem. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dorosłych ustabilizowanych pacjentów z przewlekłą schizofrenią arypiprazol istotnie bardziej zmniejszał liczbę nawrotów: 34% w grupie arypiprazolu i 57% w grupie placebo. Zwiększenie masy ciała Badania kliniczne arypiprazolu nie wykazały, aby powodował on klinicznie istotne zwiększenie masy ciała. W 26-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu klinicznym schizofrenii kontrolowanym olanzapiną, obejmującym 314 dorosłych pacjentów, w którym pierwszorzędowym punktem końcowym był wzrost masy ciała, wzrost o co najmniej 7% w stosunku do wartości wyjściowej (tj. wzrost o co najmniej 5,6 kg przy masie wyjściowej ~80,5 kg) wystąpił u znamiennie mniejszej liczby pacjentów leczonych arypiprazolem (n = 18, czyli 13% pacjentów ocenianych) w porównaniu z olanzapiną (n = 45, czyli 33% pacjentów ocenianych). Parametry lipidowe W zbiorczej analizie parametrów lipidowych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych arypiprazol nie wykazał, aby powodował klinicznie istotne zmiany stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i lipoprotein o małej gęstości (LDL). Prolaktyna Stężenia prolaktyny były oceniane we wszystkich badaniach klinicznych z arypiprazolem przy wszystkich dawkach (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do obserwowanej w grupie placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni. Częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I W dwóch 3-tygodniowych badaniach monoterapeutycznych kontrolowanych placebo z elastycznym dawkowaniem, obejmujących pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez nich, z przebiegiem szybko cyklicznym lub bez niego. W jednym 3-tygodniowym badaniu monoterapeutycznym kontrolowanym placebo z dawkowaniem stałym, obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem nie wykazało większej skuteczności niż placebo. W dwóch 12-tygodniowych badaniach monoterapeutycznych kontrolowanych placebo i substancją czynną u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez nich, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w ciągu 3 tygodni i utrzymanie efektu porównywalnego z litem lub haloperidolem w 12. tygodniu. Leczenie arypiprazolem wykazało również porównywalną skuteczność do litu lub haloperidolu pod względem odsetka pacjentów w remisji objawowej manii w 12. tygodniu. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez nich, którzy częściowo nie odpowiadali na leczenie litem lub walproinianem w monoterapii przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dołączenie arypiprazolu jako leczenia wspomagającego wykazało większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych niż monoterapia litem lub walproinianem. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z 74-tygodniową fazą przedłużoną u pacjentów z manią, którzy uzyskali remisję podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zwłaszcza w zapobieganiu nawrotom manii, jednak nie wykazał większej skuteczności niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, którzy osiągnęli podtrzymywaną remisję (skala manii Younga (YMRS) i MADRS z wynikiem całkowitym ≤ 12) przy wspomagającym leczeniu arypiprazolem (10 mg/dobę do 30 mg/dobę) dołączonym do litu lub walproinianu przez 12 kolejnych tygodni, wspomagający arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w redukcji ryzyka nawrotu choroby afektywnej dwubiegunowej o 46% (współczynnik hazardu = 0,54), a w porównaniu z placebo jako leczeniem wspomagającym – redukcję ryzyka nawrotu manii o 65% (współczynnik hazardu = 0,35), ale nie wykazał większej skuteczności niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Arypiprazol w leczeniu wspomagającym wykazał większą skuteczność niż placebo w drugorzędowej analizie wyniku mierzonego za pomocą klinicznej skali ogólnego wrażenia – wersji dla choroby afektywnej dwubiegunowej CGI-BP Ciężkości choroby (SOI; mania). W tym badaniu pacjenci byli przez badaczy przydzielani do leczenia litem w badaniu otwartym lub walproinianem w monoterapii w celu określenia oporności częściowej. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni kombinacją arypiprazolu i danego stabilizatora nastroju. Ustabilizowani pacjenci byli następnie randomizowani i kontynuowali leczenie tym samym stabilizatorem nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu podwójnie zaślepionym. W fazie randomizowanej oceniono 4 podgrupy: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Według Kaplana-Meiera odsetek nawrotów do jakiegokolwiek epizodu nastroju przy leczeniu wspomagającym wynosił 16% dla kombinacji arypiprazol + lit i 18% dla arypiprazol + walproinian w porównaniu z 45% dla placebo + lit i 19% dla placebo + walproinian. Populacja pediatryczna Schizofrenia u młodzieży W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 302 młodocianych pacjentów ze schizofrenią (13–17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, stosowanie arypiprazolu wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. W subanalizie młodocianych pacjentów w wieku 15–17 lat, stanowiących 74% całej populacji włączonej do badania, podczas 26-tygodniowej otwartej kontynuacji badania zaobserwowano utrzymanie efektu. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 60–89 tygodni z udziałem młodocianych pacjentów ze schizofrenią (n = 146; wiek 13–17 lat) stwierdzono statystycznie istotną różnicę w częstości nawrotów objawów psychotycznych między grupami otrzymującymi arypiprazol (19,39%) i placebo (37,50%). Punktowe oszacowanie współczynnika hazardu (HR) wynosiło 0,461 (95% przedział ufności od 0,242 do 0,879) w całej populacji. W analizach podgrup punktowe oszacowanie HR wynosiło 0,495 u pacjentów w wieku 13–14 lat w porównaniu z 0,454 u pacjentów w wieku 15–17 lat. Jednak oszacowanie współczynnika hazardu (HR) dla młodszej grupy (13–14 lat) nie było precyzyjne, ponieważ odzwierciedlało mniejszą liczbę pacjentów w tej grupie (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a przedział ufności dla tego oszacowania (od 0,151 do 1,628) nie pozwolił na wyciągnięcie wniosków dotyczących obecności efektu leczenia. Natomiast 95% przedział ufności dla HR w starszej podgrupie (arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36) wynosił od 0,242 do 0,879, dlatego efekt leczenia mógł zostać określony u starszych pacjentów. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży Arypiprazol został oceniony w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 296 dzieci i młodzieży (10–17 lat) spełniających kryteria DSM-IV (Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych) dla choroby afektywnej dwubiegunowej typu I z epizodami maniakalnymi i mieszanymi, z cechami psychotycznymi lub bez nich i z wyjściowym wynikiem YMRS ≥ 20. Wśród pacjentów włączonych do podstawowej oceny skuteczności u 139 pacjentów stwierdzono współistniejące ADHD. Wykazano przewagę arypiprazolu nad placebo w zmianie całkowitego wyniku YMRS pomiędzy rozpoczęciem badania a 4. i 12. tygodniem. W przeprowadzonej później analizie poprawa w porównaniu z placebo była wyraźniejsza u pacjentów ze współistniejącym ADHD niż u pacjentów bez ADHD, u których nie stwierdzono żadnej różnicy w porównaniu z placebo. Zapobieganie nawrotom nie było oceniane. Do najczęstszych działań niepożądanych wymagających pilnego leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg należały zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni wzrost masy ciała po 30 tygodniach leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu z 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.2) Arypiprazol oceniano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo [jedno ze zmienną dawką (2 mg/dobę do 15 mg/dobę), a drugie ze stałą dawką (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie zwiększano o 5 mg/dobę w cotygodniowych przyrostach aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w podskali zachowań problemowych (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednak kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Długość długoterminowego badania bezpieczeństwa była ograniczona do 52 tygodni. Łącznie w badaniach z arypiprazolem obserwowana częstość niskich stężeń prolaktyny w surowicy u dziewcząt (< 3 ng/ml) wynosiła 27/46 (58,7%), a u chłopców (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg dla placebo i 1,6 kg dla arypiprazolu. Arypiprazol oceniano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo. Po fazie stabilizacji na arypiprazolu (2 mg/dobę do 15 mg/dobę) trwającej 13–26 tygodni pacjenci ze stabilną odpowiedzią byli dalej utrzymywani na arypiprazolu lub przenoszeni na placebo przez kolejne 16 tygodni. Odsetek nawrotów według Kaplana-Meiera wynosił w 16. tygodniu 35% dla arypiprazolu i 52% dla placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica statystycznie nieistotna). Średni przyrost masy ciała podczas fazy stabilizacji (do 26 tygodni) przy stosowaniu arypiprazolu wynosił 3,2 kg, a dodatkowy średni przyrost wynoszący 2,2 kg (w porównaniu z 0,6 kg dla placebo) obserwowano w drugiej fazie (16 tygodni) badania. Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie podczas fazy stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym częstość drżenia wynosiła 6,5%. Tiki związane z zespołem Tourette'a w populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.2) Skuteczność arypiprazolu była badana u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu z zastosowaniem schematu grupy leczonej stałą dawką zależną od masy ciała w zakresie 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7–17 lat, a ich średni całkowity wyjściowy wynik tików w Yale'owskiej globalnej skali ciężkości tików (TTS-YGTSS) wynosił 30. Dla arypiprazolu wykazano poprawę zmiany TTS-YGTSS między stanem wyjściowym a 8. tygodniem o 13,35 w grupie z małą dawką (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie z dużą dawką (10 mg lub 20 mg) w porównaniu z poprawą wynoszącą 7,09 w grupie otrzymującej placebo. W 10-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w Korei Południowej również oceniano skuteczność arypiprazolu u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) przy elastycznym zakresie dawek 2 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawce początkowej 2 mg. Pacjenci byli w wieku 6–18 lat, a ich średni wyjściowy wynik w TTS-YGTSS wynosił 29. W grupie otrzymującej arypiprazol wykazano poprawę zmiany TTS-YGTSS między stanem wyjściowym a 10. tygodniem o 14,97 w porównaniu z poprawą wynoszącą 9,62 w grupie otrzymującej placebo. W żadnym z tych krótkoterminowych badań nie ustalono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności w odniesieniu do wielkości efektu leczenia w porównaniu z dużym efektem placebo oraz niejasnych wpływów dotyczących funkcjonowania psychospołecznego. Brak jest danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tym fluktuującym zespole. Europejska Agencja Leków przyznała odroczenie obowiązku przedłożenia wyników badań z produktem ABILIFY w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu schizofrenii i w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2).