Apra

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12 Mechanizm działania Przypuszcza się, że skuteczność aripiprazolu w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I jest związana z połączeniem częściowego agonizmu wobec receptorów dopaminergicznych D 2 i serotoninergicznych 5-HT 1A oraz antagonizmu wobec receptorów serotoninergicznych 5-HT 2A . W zwierzęcych modelach hiperaktywności dopaminergicznej aripiprazol wykazywał właściwości antagonistyczne, a w modelach hipoaktywności dopaminergicznej – właściwości agonistyczne. Aripiprazol in vitro wykazywał wysokie powinowactwo wiązania z receptorami dopaminergicznymi D 2 i D 3 , serotoninergicznymi 5-HT 1A i 5-HT 2A oraz umiarkowane powinowactwo wobec receptorów dopaminergicznych D 4 , serotoninergicznych 5-HT 2C i 5-HT 7 , alfa-1 adrenergicznych oraz histaminowych H 1 . Aripiprazol wykazywał także umiarkowane powinowactwo wiązania z miejscem wychwytu zwrotnego serotoniny i nie wykazywał istotnego powinowactwa wobec receptorów muskarynowych. Niektóre z pozostałych efektów klinicznych aripiprazolu można tłumaczyć interakcją z innymi receptorami niż podtypy receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych. Dawki aripiprazolu w zakresie od 0,5 mg do 30 mg podawane raz na dobę zdrowym osobom przez 2 tygodnie powodowały zależną od dawki redukcję wiązania 11 C-raklopridu, ligandu receptora D 2 /D 3 , w jądrze ogoniastym i skorupie, stwierdzaną metodą pozytonowej tomografii emisyjnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Schizofrenia W trzech krótkoterminowych (4–6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo, do których włączono 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, stosowanie aripiprazolu wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. U dorosłych pacjentów, którzy reagowali na leczenie początkowe, aripiprazol w trakcie kontynuacji leczenia skutecznie utrzymywał poprawę kliniczną. W badaniu klinicznym kontrolowanym haloperidolem odsetek pacjentów reagujących, u których utrzymywała się odpowiedź na produkt leczniczy przez 52 tygodnie, był podobny w obu grupach (aripiprazol 77% i haloperidol 73%). Łączny odsetek pacjentów kończących badanie był istotnie wyższy w grupie aripiprazolu (43%) niż haloperidolu (30%). Jako drugorzędowy punkt końcowy zastosowano aktualną punktację w skalach oceny, w tym PANSS oraz skali Montgomery-Åsberg do oceny depresji (MADRS), wykazując istotną poprawę w porównaniu z haloperidolem. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dorosłych ustabilizowanych pacjentów z przewlekłą schizofrenią aripiprazol istotnie silniej zmniejszał liczbę nawrotów: 34% w grupie aripiprazolu i 57% w grupie placebo. Przyrost masy ciała Badania kliniczne aripiprazolu nie wykazały, by powodował on klinicznie istotny przyrost masy ciała. W 26-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu klinicznym schizofrenii kontrolowanym olanzapiną, w którym uczestniczyło 314 dorosłych pacjentów, a pierwszorzędowym punktem końcowym był przyrost masy ciała, co najmniej 7-procentowy przyrost masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (tj. przyrost o co najmniej 5,6 kg przy wyjściowej masie ciała ~80,5 kg) odnotowano istotnie rzadziej u pacjentów otrzymujących aripiprazol (n = 18 lub 13% pacjentów ocenianych) w porównaniu z olanzapiną (n = 45 lub 33% pacjentów ocenianych). Parametry lipidowe W zbiorczej analizie parametrów lipidowych z badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych aripiprazol nie wykazał, by powodował klinicznie istotne zmiany stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Prolaktyna Stężenia prolaktyny oceniano we wszystkich badaniach klinicznych z aripiprazolem przy wszystkich dawkach (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych aripiprazolem (0,3%) była podobna jak u placebo (0,2%). U pacjentów leczonych aripiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania 34 dni. Częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych aripiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych aripiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania 194 dni. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I W dwóch 3-tygodniowych monoterapeutycznych badaniach kontrolowanych placebo z elastycznym dawkowaniem, do których włączono pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie aripiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez nich i z przebiegiem z szybką zmianą faz lub bez niego. W jednym 3-tygodniowym monoterapeutycznym badaniu kontrolowanym placebo z dawkowaniem stałym, do którego włączono pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie aripiprazolem nie wykazało większej skuteczności w porównaniu z placebo. W dwóch 12-tygodniowych monoterapeutycznych badaniach kontrolowanych placebo i substancją czynną u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez nich, leczenie aripiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w ciągu 3 tygodni oraz utrzymanie efektu porównywalne z litem lub haloperidolem w 12. tygodniu. Leczenie aripiprazolem wykazało również porównywalną z litem lub haloperidolem skuteczność w odniesieniu do odsetka pacjentów w remisji objawowej manii w 12. tygodniu. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, do którego włączono pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez nich, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dołączenie aripiprazolu jako leczenia uzupełniającego wykazało większą skuteczność w zmniejszaniu objawów maniakalnych niż monoterapia litem lub walproinianem. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z następową 74-tygodniową fazą przedłużoną u pacjentów z manią, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia aripiprazolem w fazie stabilizacji przed randomizacją, aripiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii, lecz nie wykazał większej skuteczności w porównaniu z placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, którzy osiągnęli utrzymującą się remisję (skala manii Younga (YMRS) i MADRS z całkowitym wynikiem ≤ 12) podczas leczenia uzupełniającego aripiprazolem (10 mg/dobę do 30 mg/dobę) dodanego do litu lub walproinianu przez 12 kolejnych tygodni, leczenie uzupełniające aripiprazolem wykazało większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszeniu ryzyka nawrotu choroby afektywnej dwubiegunowej o 46% (współczynnik ryzyka = 0,54), a w porównaniu z placebo jako leczeniem uzupełniającym wykazało zmniejszenie ryzyka nawrotu manii o 65% (współczynnik ryzyka = 0,35), lecz nie wykazało większej skuteczności w porównaniu z placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Aripiprazol jako leczenie uzupełniające wykazał większą skuteczność w porównaniu z placebo w drugorzędowej analizie wyniku mierzonego za pomocą skali ogólnego wrażenia klinicznego – wersja dla choroby afektywnej dwubiegunowej CGI-BP, Nasilenia choroby (SOI; mania). W badaniu tym badacze włączali pacjentów do leczenia litem w badaniu otwartym lub monoterapii walproinianem w celu określenia oporności częściowej. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni skojarzeniem aripiprazolu z danym stabilizatorem nastroju. Pacjenci ustabilizowani byli następnie randomizowani i kontynuowali leczenie tym samym stabilizatorem nastroju z aripiprazolem lub placebo w badaniu podwójnie zaślepionym. W fazie randomizowanej oceniono 4 podgrupy: aripiprazol + lit; aripiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Według Kaplana-Meiera odsetek nawrotu w postaci jakiegokolwiek epizodu nastroju przy leczeniu uzupełniającym wynosił 16% dla skojarzenia aripiprazol + lit i 18% dla aripiprazol + walproinian, w porównaniu z 45% dla placebo + lit i 19% dla placebo + walproinian. Populacja pediatryczna Schizofrenia u młodzieży W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, do którego włączono 302 pacjentów młodzieżowych ze schizofrenią (13–17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, stosowanie aripiprazolu wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. W subanalizie pacjentów młodzieżowych w wieku od 15 do 17 lat, stanowiących 74% całej włączonej populacji, podczas 26-tygodniowej otwartej kontynuacji badania obserwowano utrzymanie efektu. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu trwającym od 60 do 89 tygodni z udziałem osób młodocianych ze schizofrenią (n = 146; wiek 13–17 lat) odnotowano statystycznie istotną różnicę częstości nawrotu objawów psychotycznych między grupami otrzymującymi aripiprazol (19,39%) i placebo (37,50%). Punktowe oszacowanie współczynnika ryzyka (HR) wynosiło 0,461 (95% przedział ufności 0,242 do 0,879) w całej populacji. W analizach podgrup punktowe oszacowanie HR wynosiło 0,495 u uczestników w wieku 13–14 lat w porównaniu z 0,454 u uczestników w wieku 15–17 lat. Niemniej oszacowanie współczynnika ryzyka (HR) dla młodszej grupy (13–14 lat) nie było precyzyjne, ponieważ odzwierciedlało mniejszą liczbę uczestników w tej grupie (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a przedział ufności dla tego oszacowania (w zakresie od 0,151 do 1,628) nie pozwolił na wyciągnięcie wniosków co do obecności efektu leczenia. Natomiast 95% przedział ufności dla HR w starszej podgrupie (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) wynosił od 0,242 do 0,879 i dlatego można było wykazać efekt leczenia u starszych pacjentów. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży Aripiprazol oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, do którego włączono 296 dzieci i młodzieży (10–17 lat) spełniających kryteria DSM-IV (Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych) choroby afektywnej dwubiegunowej typu I z epizodami maniakalnymi i mieszanymi z cechami psychotycznymi lub bez nich, mających przy włączeniu do badania wynik YMRS ≥ 20. Wśród pacjentów włączonych do pierwszorzędowej oceny skuteczności u 139 pacjentów rozpoznano współistniejące ADHD. Wykazano wyższość aripiprazolu w porównaniu z placebo w zakresie zmiany całkowitego wyniku YMRS między rozpoczęciem badania a 4. i 12. tygodniem. W późniejszej analizie poprawa w porównaniu z placebo była wyraźniejsza u pacjentów ze współistniejącym ADHD niż u pacjentów bez niego, u których nie wykazano żadnej różnicy w porównaniu z placebo. Zapobiegania nawrotom nie oceniano. Do najczęstszych działań niepożądanych wymagających pilnego leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg należały zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała po 30 tygodniach leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu z 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Drażliwość związana z zaburzeniem autystycznym u pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.2) Aripiprazol oceniano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo [jednym z dawkowaniem zmiennym (2 mg/dobę do 15 mg/dobę), a drugim z dawkowaniem stałym (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano je do 5 mg/dobę i dalej zwiększano o 5 mg/dobę co tydzień aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat. Aripiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu z placebo w podskali zachowań problemowych (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Niemniej kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężeń prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. Łącznie w badaniach z aripiprazolem obserwowana częstość małych stężeń prolaktyny w surowicy u dziewcząt (< 3 ng/ml) wynosiła 27/46 (58,7%), a u chłopców (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie aripiprazolu. Aripiprazol oceniano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo. Po fazie stabilizacji aripiprazolem (2 mg/dobę do 15 mg/dobę) trwającej od 13 do 26 tygodni pacjenci ze stabilną odpowiedzią byli dalej utrzymywani na aripiprazolu lub przestawiani na placebo przez kolejnych 16 tygodni. Odsetek nawrotów według Kaplana-Meiera w 16. tygodniu wynosił 35% dla aripiprazolu i 52% dla placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (aripiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica statystycznie nieistotna). Średni przyrost masy ciała podczas fazy stabilizacji (do 26 tygodni) podczas stosowania aripiprazolu wynosił 3,2 kg, a dalszy średni przyrost o 2,2 kg (w porównaniu z 0,6 kg dla placebo) obserwowano w drugiej fazie (16 tygodni) badania. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie podczas fazy stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym częstość drżenia sięgała 6,5%. Tiki związane z zespołem Tourette’a w populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.2) Skuteczność aripiprazolu badano u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette’a (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo 8-tygodniowym badaniu z zastosowaniem schematu grupy leczonej dawką stałą według masy ciała w zakresie od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę i przy dawce początkowej 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 7 do 17 lat, a ich średni całkowity wynik nasilenia tików w skali Yale Global Tic Severity (TTS-YGTSS) na początku badania wynosił 30. W przypadku aripiprazolu wykazano poprawę w zakresie zmiany TTS-YGTSS między stanem wyjściowym a 8. tygodniem o 13,35 w grupie z małą dawką (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie z dużą dawką (10 mg lub 20 mg) w porównaniu z poprawą o 7,09 w grupie otrzymującej placebo. W 10-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w Korei Południowej oceniano także skuteczność aripiprazolu u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette’a (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) w elastycznym zakresie dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę i przy dawce początkowej 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 6 do 18 lat, a ich średni wynik TTS-YGTSS na początku badania wynosił 29. W grupie otrzymującej aripiprazol wykazano poprawę zmiany TTS-YGTSS między stanem wyjściowym a 10. tygodniem o 14,97 w porównaniu z poprawą o 9,62 w grupie otrzymującej placebo. W żadnym z tych krótkoterminowych badań nie ustalono znaczenia klinicznego stwierdzeń dotyczących skuteczności w odniesieniu do wielkości efektu leczenia w porównaniu z dużym efektem placebo i niejasnymi wpływami dotyczącymi funkcjonowania psychospołecznego. Nie są dostępne żadne długoterminowe dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania aripiprazolu w tym fluktuującym zespole. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktem ABILIFY w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu schizofrenii i w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (informacje o stosowaniu u dzieci patrz punkt 4.2).