Apra-swift

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12 Mechanizm działania Przypuszcza się, że skuteczność arypiprazolu w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I jest wynikiem skojarzenia częściowego agonizmu wobec receptorów dopaminowych D 2 i serotoninowych 5-HT 1A oraz antagonizmu wobec receptorów serotoninowych 5-HT 2A . W zwierzęcych modelach hiperaktywności dopaminergicznej arypiprazol wykazywał właściwości antagonistyczne, a w modelach hipoaktywności dopaminergicznej – właściwości agonistyczne. Arypiprazol in vitro wykazywał wysokie powinowactwo wiązania do receptorów dopaminowych D 2 i D 3 , serotoninowych 5-HT 1A i 5-HT 2A oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D 4 , serotoninowych 5-HT 2C i 5-HT 7 , alfa-1 adrenergicznych i histaminowych H 1 . Arypiprazol wykazywał także umiarkowane powinowactwo wiązania do miejsca wychwytu zwrotnego serotoniny oraz nie wykazywał istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Niektóre z innych klinicznych efektów arypiprazolu można wyjaśnić interakcją z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych. Dawki arypiprazolu w zakresie od 0,5 mg do 30 mg podawane raz na dobę zdrowym osobom przez 2 tygodnie powodowały zależną od dawki redukcję wiązania 11 C-raklopridu, liganda receptora D 2 /D 3 , w jądrze ogoniastym i skorupie, wykazaną metodą pozytonowej tomografii emisyjnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Schizofrenia W trzech krótkoterminowych (4 do 6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo, do których włączono 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią wykazujących objawy pozytywne lub negatywne, stosowanie arypiprazolu wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. U dorosłych pacjentów, którzy zareagowali na leczenie początkowe, arypiprazol w czasie kontynuacji leczenia skutecznie utrzymuje poprawę kliniczną. W badaniu klinicznym kontrolowanym haloperidolem odsetek pacjentów reagujących, zachowujących wrażliwość na produkt leczniczy przez 52 tygodnie, był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperidol 73%). Po zakończeniu badania odsetek ten był istotnie większy u pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperidolem (30%). Jako wtórny punkt końcowy wykorzystano aktualne wyniki w skalach oceny, w tym PANSS oraz Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), wykazując istotną poprawę w porównaniu z haloperidolem. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dorosłych ustabilizowanych pacjentów z przewlekłą schizofrenią arypiprazol istotnie skuteczniej zmniejszał liczbę nawrotów, mianowicie o 34% w grupie arypiprazolu i 57% w grupie placebo. Zwiększenie masy ciała Badania kliniczne arypiprazolu nie wykazały, by powodował on istotny klinicznie przyrost masy ciała. W 26-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu klinicznym schizofrenii kontrolowanym olanzapiną, obejmującym 314 dorosłych pacjentów, w którym pierwszorzędowym punktem końcowym był przyrost masy ciała, co najmniej 7-procentowy przyrost masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (tj. przyrost o co najmniej 5,6 kg przy wyjściowej masie ciała ~80,5 kg) wystąpił istotnie rzadziej u pacjentów otrzymujących arypiprazol (n = 18, czyli 13% pacjentów ocenianych) niż u pacjentów otrzymujących olanzapinę (n = 45, czyli 33% pacjentów ocenianych). Parametry lipidowe W zbiorczej analizie parametrów lipidowych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych arypiprazol nie wykazał, by powodował istotne klinicznie zmiany stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Prolaktyna Stężenia prolaktyny oceniano we wszystkich badaniach klinicznych z arypiprazolem przy wszystkich dawkach (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna jak w grupie placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni. Częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I W dwóch 3-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach monoterapii z elastycznym dawkowaniem, obejmujących pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez nich oraz z przebiegiem z szybką zmianą faz lub bez niego. W jednym 3-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu monoterapii z dawkowaniem stałym, obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem nie wykazało większej skuteczności niż placebo. W dwóch 12-tygodniowych, kontrolowanych placebo i substancją czynną badaniach monoterapii u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez nich, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w ciągu 3 tygodni oraz utrzymanie efektu porównywalne z litem lub haloperidolem w 12. tygodniu. Leczenie arypiprazolem wykazało także porównywalną z litem lub haloperidolem skuteczność w zakresie odsetka pacjentów w remisji objawowej manii w 12. tygodniu. W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez nich, którzy częściowo nie reagowali na leczenie litem lub walproinianem w monoterapii przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dodanie arypiprazolu jako leczenia wspomagającego wykazało większą skuteczność w zmniejszaniu objawów maniakalnych niż leczenie litem lub walproinianem w monoterapii. W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z następującą po nim 74-tygodniową fazą przedłużoną u pacjentów z manią, którzy osiągnęli remisję w trakcie leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zwłaszcza w zapobieganiu nawrotom manii, lecz nie wykazał większej skuteczności niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, którzy osiągnęli utrzymaną remisję (skala manii Younga (YMRS) i MADRS z wynikiem całkowitym ≤ 12) przy leczeniu wspomagającym arypiprazolem (10 mg/dobę do 30 mg/dobę) dodanym do litu lub walproinianu przez 12 kolejnych tygodni, arypiprazol w leczeniu wspomagającym wykazał większą skuteczność niż placebo w zmniejszeniu ryzyka w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej o 46% (współczynnik ryzyka = 0,54) oraz w porównaniu z placebo jako leczeniem wspomagającym wykazał zmniejszenie ryzyka w zapobieganiu nawrotom manii o 65% (współczynnik ryzyka = 0,35), lecz nie wykazał większej skuteczności niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Arypiprazol w leczeniu wspomagającym wykazał większą skuteczność niż placebo w analizie wtórnej wyniku mierzonego za pomocą klinicznej skali ogólnego wrażenia – wersji dla choroby afektywnej dwubiegunowej CGI-BP Nasilenia choroby (SOI; mania). W badaniu tym pacjenci byli włączani przez badacza do leczenia litem w badaniu otwartym lub walproinianem w monoterapii, aby ustalić częściową oporność. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni połączeniem arypiprazolu i danego stabilizatora nastroju. Ustabilizowani pacjenci byli następnie randomizowani i kontynuowali leczenie tym samym stabilizatorem nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu podwójnie zaślepionym. W fazie randomizowanej oceniano 4 podgrupy: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Według Kaplana-Meiera odsetek nawrotów jakiegokolwiek epizodu nastroju w leczeniu wspomagającym wynosił 16% dla skojarzenia arypiprazol + lit i 18% dla arypiprazol + walproinian w porównaniu z 45% dla placebo + lit i 19% dla placebo + walproinian. Populacja pediatryczna Schizofrenia u młodzieży W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, do którego włączono 302 młodocianych pacjentów ze schizofrenią (13 do 17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, stosowanie arypiprazolu wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. W subanalizie młodocianych pacjentów w wieku od 15 do 17 lat, stanowiących 74% całej włączonej populacji, podczas 26-tygodniowego otwartego przedłużenia badania obserwowano utrzymanie efektu. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 60 do 89 tygodni z udziałem młodocianych pacjentów ze schizofrenią (n = 146; wiek 13-17 lat) wystąpiła istotna statystycznie różnica w częstości nawrotu objawów psychotycznych między grupami otrzymującymi arypiprazol (19,39%) i placebo (37,50%). Punktowa wartość szacunkowa współczynnika ryzyka (HR) wynosiła 0,461 (95% przedział ufności, 0,242 do 0,879) w całej populacji. W analizach podgrup punktowa wartość szacunkowa HR wynosiła 0,495 u pacjentów w wieku 13 do 14 lat w porównaniu z 0,454 u pacjentów w wieku 15 do 17 lat. Wartość szacunkowa współczynnika ryzyka (HR) dla młodszej grupy (13-14 lat) nie była jednak dokładna, ponieważ odzwierciedlała mniejszą liczbę pacjentów w tej grupie (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a przedział ufności dla tej wartości szacunkowej (od 0,151 do 1,628) nie pozwalał na wyciągnięcie wniosków dotyczących obecności efektu leczniczego. Natomiast 95% przedział ufności dla HR w starszej podgrupie (arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36) wynosił 0,242 do 0,879, dzięki czemu można było ustalić efekt leczniczy u starszych pacjentów. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży Arypiprazol oceniano w 30-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, do którego włączono 296 dzieci i młodzieży (10 do 17 lat) spełniających kryteria DSM-IV (Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych) dla choroby afektywnej dwubiegunowej typu I z epizodami maniakalnymi i mieszanymi, z cechami psychotycznymi lub bez nich, mających przy włączaniu do badania wynik w skali YMRS ≥ 20. Wśród pacjentów włączonych do pierwszorzędowej oceny skuteczności 139 pacjentów miało jednocześnie zdiagnozowane ADHD jako chorobę współistniejącą. Wykazano przewagę arypiprazolu nad placebo w zmianie całkowitego wyniku YMRS między rozpoczęciem badania a tygodniem 4. i 12. W analizie przeprowadzonej później poprawa w porównaniu z placebo była wyraźniejsza u pacjentów z chorobą współistniejącą ADHD niż u pacjentów bez niej, u których nie wystąpiła żadna różnica w porównaniu z placebo. Zapobiegania nawrotom nie oceniano. Do najczęstszych działań niepożądanych wymagających pilnego leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg należały zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała po 30 tygodniach leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu z 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Drażliwość związana z zaburzeniem autystycznym u pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.2) Arypiprazol oceniano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach [jedno z dawką zmienną (2 mg/dobę do 15 mg/dobę), a drugie z dawką stałą (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę i dalej zwiększano o 5 mg/dobę w cotygodniowych przyrostach aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie lepszą skuteczność niż placebo w podskali zachowań problematycznych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jednak ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężeń prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. Łącznie w badaniach z arypiprazolem obserwowana częstość występowania małych stężeń prolaktyny w surowicy u dziewcząt (< 3 ng/ml) wynosiła 27/46 (58,7%), a u chłopców (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu. Arypiprazol oceniano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo. Po fazie stabilizacji arypiprazolem (2 mg/dobę do 15 mg/dobę) trwającej 13 do 26 tygodni pacjenci z trwałą odpowiedzią byli dalej leczeni arypiprazolem albo przestawiani na placebo przez kolejne 16 tygodni. Częstość nawrotów według Kaplana-Meiera wynosiła w 16. tygodniu 35% w grupie arypiprazolu i 52% w grupie placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica statystycznie nieistotna). Średni przyrost masy ciała podczas fazy stabilizacji (do 26 tygodni) przy stosowaniu arypiprazolu wynosił 3,2 kg, a dodatkowy średni przyrost wynoszący 2,2 kg (w porównaniu z 0,6 kg w grupie placebo) obserwowano w drugiej fazie (16 tygodni) badania. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie podczas fazy stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym częstość występowania drżenia sięgała 6,5%. Tiki związane z zespołem Tourette'a w populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.2) Skuteczność arypiprazolu badano u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu z zastosowaniem schematu grupy leczonej dawką stałą w zależności od masy ciała w zakresie 5 mg/dobę do 20 mg/dobę i z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7 do 17 lat, a ich średni całkowity wynik tików w skali ogólnej Yale ciężkości tików (TTS-YGTSS) w stanie wyjściowym wynosił 30. W grupie arypiprazolu wykazano poprawę w zmianie TTS-YGTSS między stanem wyjściowym a 8. tygodniem w wysokości 13,35 w grupie z małą dawką (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie z dużą dawką (10 mg lub 20 mg) w porównaniu z poprawą wynoszącą 7,09 w grupie placebo. W 10-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym w Korei Południowej oceniano także skuteczność arypiprazolu u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) w elastycznym zakresie dawkowania 2 mg/dobę do 20 mg/dobę i z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 6 do 18 lat, a ich średni wynik w skali TTS-YGTSS w stanie wyjściowym wynosił 29. W grupie otrzymującej arypiprazol wykazano poprawę w zmianie TTS-YGTSS między stanem wyjściowym a 10. tygodniem w wysokości 14,97 w porównaniu z poprawą wynoszącą 9,62 w grupie placebo. W żadnym z tych krótkoterminowych badań nie ustalono klinicznego znaczenia obserwacji skuteczności w odniesieniu do wielkości efektu leczniczego w porównaniu z dużym efektem placebo i niejasnymi wpływami dotyczącymi funkcjonowania psychospołecznego. Brak jest długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tym fluktuującym zespole. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego ABILIFY w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu schizofrenii i w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).