Aribit ODT

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12 Mechanizm działania Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I jest wynikiem połączenia częściowego agonizmu receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1A oraz antagonizmu receptorów serotoninowych 5-HT2A. Na zwierzęcych modelach nadaktywności dopaminergicznej arypiprazol wykazywał właściwości antagonistyczne, a na modelach hipoaktywności dopaminergicznej – właściwości agonistyczne. Arypiprazol wykazywał in vitro duże powinowactwo wiązania do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7, alfa-1-adrenergicznych i histaminowych H1. Arypiprazol wykazywał także umiarkowane powinowactwo wiązania do miejsca wychwytu zwrotnego serotoniny oraz nie wykazywał istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Niektóre inne działania kliniczne arypiprazolu mogą być wyjaśnione interakcją z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych. Dawki arypiprazolu w zakresie od 0,5 mg do 30 mg podawane raz na dobę zdrowym osobom przez 2 tygodnie powodowały zależną od dawki redukcję wiązania 11C-raklopridu, liganda receptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co wykazano w pozytonowej tomografii emisyjnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Schizofrenia W trzech krótkotrwałych (4- do 6-tygodniowych) badaniach kontrolowanych placebo, obejmujących 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, stosowanie arypiprazolu wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. U dorosłych pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie początkowe, arypiprazol w kontynuowanej terapii skutecznie utrzymywał poprawę kliniczną. W badaniu klinicznym z aktywną kontrolą haloperidolem odsetek pacjentów odpowiadających i utrzymujących wrażliwość na produkt leczniczy przez 52 tygodnie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperidol 73%). Po zakończeniu badania odsetek ten był istotnie większy u pacjentów przyjmujących arypiprazol (43%) niż haloperidol (30%). Jako drugorzędowe punkty końcowe stosowano aktualne wyniki w skalach oceny, w tym PANSS oraz skali oceny depresji Montgomery i Åsberg (MADRS), wykazując istotną poprawę w porównaniu z haloperidolem. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dorosłych, stabilnych pacjentów z przewlekłą schizofrenią arypiprazol istotnie skuteczniej zmniejszał odsetek nawrotów – wynosił on 34% w grupie arypiprazolu i 57% w grupie placebo. Zwiększenie masy ciała Badania kliniczne arypiprazolu nie wykazały, aby powodował on klinicznie istotne zwiększenie masy ciała. W 26-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu klinicznym schizofrenii kontrolowanym olanzapiną, obejmującym 314 dorosłych pacjentów, w którym pierwszorzędowym punktem końcowym było zwiększenie masy ciała, zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% w stosunku do wartości początkowej (tj. zwiększenie o co najmniej 5,6 kg przy masie początkowej ~80,5 kg) stwierdzono u istotnie mniejszej liczby pacjentów otrzymujących arypiprazol (n = 18 lub 13% pacjentów podlegających ocenie) w porównaniu z olanzapiną (n = 45 lub 33% pacjentów podlegających ocenie). Parametry lipidowe W zbiorczej analizie parametrów lipidowych w badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych arypiprazol nie wykazywał wywoływania klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i lipoprotein o małej gęstości (LDL). Prolaktyna Stężenia prolaktyny oceniano we wszystkich badaniach klinicznych z arypiprazolem przy wszystkich dawkach (n = 28 242). Częstość hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna jak w grupie placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania 34 dni. Częstość hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania 194 dni. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I W dwóch 3-tygodniowych badaniach monoterapii kontrolowanych placebo z elastycznym dawkowaniem, obejmujących pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w zakresie zmniejszenia objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez oraz z przebiegiem z szybką zmianą faz lub bez. W jednym 3-tygodniowym badaniu monoterapii kontrolowanym placebo, ze stałym dawkowaniem, obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem nie wykazało większej skuteczności niż placebo. W dwóch 12-tygodniowych badaniach monoterapii kontrolowanych placebo i substancją czynną u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w ciągu 3 tygodni i utrzymanie efektu porównywalnego z litem lub haloperidolem w 12. tygodniu. Leczenie arypiprazolem wykazało również porównywalną skuteczność z litem lub haloperidolem w zakresie odsetka pacjentów w remisji objawowej manii w 12. tygodniu. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dołączenie arypiprazolu jako terapii uzupełniającej wykazało większą skuteczność w zmniejszeniu objawów maniakalnych niż monoterapia litem lub walproinianem. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, po którym następowała 74-tygodniowa faza wydłużona, u pacjentów z manią, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii, jednak nie wykazał większej skuteczności niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, którzy osiągnęli podtrzymaną remisję (skala manii Younga (YMRS) i MADRS z całkowitym wynikiem ≤ 12) w leczeniu wspomagającym arypiprazolem (10 mg/dobę do 30 mg/dobę) dodawanym do litu lub walproinianu przez 12 kolejnych tygodni, arypiprazol w terapii wspomagającej wykazał większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszeniu ryzyka w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej o 46% (współczynnik ryzyka = 0,54) oraz w porównaniu z placebo jako leczeniem wspomagającym wykazał zmniejszenie ryzyka w zapobieganiu nawrotom manii o 65% (współczynnik ryzyka = 0,35), ale nie wykazał większej skuteczności niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Arypiprazol w leczeniu wspomagającym wykazał większą skuteczność niż placebo w analizie drugorzędowej wyników mierzonych za pomocą klinicznej skali ogólnego wrażenia – wersja dla choroby afektywnej dwubiegunowej CGI-BP Nasilenia choroby (SOI; mania). W badaniu tym pacjenci byli włączani przez badacza do leczenia albo litem w badaniu otwartym, albo walproinianem w monoterapii w celu ustalenia oporności częściowej. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni skojarzeniem arypiprazolu i danego stabilizatora nastroju. Pacjenci stabilni byli następnie randomizowani i kontynuowali leczenie tym samym stabilizatorem nastroju oraz arypiprazolem lub placebo w badaniu podwójnie zaślepionym. W fazie randomizowanej oceniono 4 podgrupy: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Wg metody Kaplana-Meiera odsetek nawrotów jakiegokolwiek epizodu zaburzeń nastroju w terapii wspomagającej wynosił 16% dla skojarzenia arypiprazol + lit i 18% dla arypiprazol + walproinian, w porównaniu z 45% dla placebo + lit i 19% dla placebo + walproinian. Populacja pediatryczna Schizofrenia u młodzieży W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 302 młodocianych pacjentów ze schizofrenią (13 do 17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, stosowanie arypiprazolu wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. W podanalizie młodocianych pacjentów w wieku od 15 do 17 lat, stanowiących 74% całej włączonej populacji, obserwowano utrzymanie efektu podczas 26-tygodniowej otwartej fazy kontynuacji badania. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, o czasie trwania 60 do 89 tygodni, z młodocianymi osobami ze schizofrenią (n = 146; wiek 13–17 lat) stwierdzono statystycznie istotną różnicę w częstości nawrotów objawów psychotycznych między grupami stosującymi arypiprazol (19,39%) i placebo (37,50%). Punktowe oszacowanie współczynnika ryzyka (HR) wyniosło 0,461 (95% przedział ufności 0,242 do 0,879) w całej populacji. W analizach podgrup punktowe oszacowanie HR wyniosło 0,495 u osób w wieku 13 do 14 lat w porównaniu z 0,454 u osób w wieku 15 do 17 lat. Jednak oszacowanie HR dla młodszej grupy (13–14 lat) nie było precyzyjne, ponieważ odzwierciedlało mniejszą liczbę osób w tej grupie (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a przedział ufności dla tego oszacowania (w zakresie od 0,151 do 1,628) nie pozwalał na wyciągnięcie wniosków co do obecności efektu leczniczego. Natomiast 95% przedział ufności dla HR w starszej podgrupie (arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36) wynosił 0,242 do 0,879, dlatego można było ustalić efekt leczniczy u starszych pacjentów. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży Arypiprazol oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 296 dzieci i młodzieży (10 do 17 lat) spełniających kryteria DSM-IV (Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych) dla choroby afektywnej dwubiegunowej typu I z epizodami maniakalnymi i mieszanymi, z cechami psychotycznymi lub bez, i z wyjściowym wynikiem YMRS ≥ 20. Wśród pacjentów włączonych do pierwszorzędowej oceny skuteczności 139 miało jednocześnie rozpoznaną jako chorobę współistniejącą ADHD. Wykazano wyższość arypiprazolu w porównaniu z placebo w zmianie całkowitego wyniku YMRS między początkiem badania a 4. i 12. tygodniem. W przeprowadzonej później analizie poprawa w porównaniu z placebo była wyraźniejsza u pacjentów z chorobą współistniejącą ADHD niż u pacjentów bez ADHD, u których nie stwierdzono różnicy w porównaniu z placebo. Nie oceniano zapobiegania nawrotom. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymagającymi natychmiastowego leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średnie zwiększenie masy ciała po 30 tygodniach leczenia wyniosło 2,9 kg w porównaniu z 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Drażliwość związana z zaburzeniem autystycznym u pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.2) Arypiprazol oceniano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo [jednym z dawką zmienną (2 mg/dobę do 15 mg/dobę) i drugim ze stałą dawką (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie zwiększano o 5 mg/dobę w tygodniowych przyrostach aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w podskali problematycznego zachowania (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Kliniczna istotność tych obserwacji nie została jednak ustalona. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała oraz zmiany stężeń prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. Sumarycznie w badaniach z arypiprazolem obserwowana częstość niskich stężeń prolaktyny w surowicy u dziewcząt (< 3 ng/ml) wyniosła 27/46 (58,7%), a u chłopców (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średnie zwiększenie masy ciała wyniosło 0,4 kg dla placebo i 1,6 kg dla arypiprazolu. Arypiprazol oceniano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo. Po fazie stabilizacji na arypiprazolu (2 mg/dobę do 15 mg/dobę) trwającej 13 do 26 tygodni pacjenci ze stabilną odpowiedzią byli albo dalej utrzymywani na arypiprazolu, albo przenoszeni na placebo przez kolejne 16 tygodni. Odsetek nawrotów wg Kaplana-Meiera w 16. tygodniu wyniósł 35% dla arypiprazolu i 52% dla placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica statystycznie nieistotna). Średnie zwiększenie masy ciała podczas fazy stabilizacji (do 26 tygodni) podczas stosowania arypiprazolu wyniosło 3,2 kg, a dodatkowe średnie zwiększenie o 2,2 kg (w porównaniu z 0,6 kg dla placebo) obserwowano w drugiej fazie (16 tygodni) badania. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym częstość drżenia sięgała 6,5%. Tiki związane z zespołem Tourette'a w populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.2) Skuteczność arypiprazolu badano u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu z zastosowaniem projektu grupy leczonej stosującej stałą dawkę wg masy ciała w zakresie od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 7 do 17 lat, a ich średni całkowity wynik tików w Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) w punkcie wyjściowym wynosił 30. Dla arypiprazolu wykazano poprawę w zakresie zmiany TTS-YGTSS między punktem wyjściowym a 8. tygodniem o 13,35 w grupie małej dawki (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie dużej dawki (10 mg lub 20 mg) w porównaniu z poprawą o 7,09 w grupie otrzymującej placebo. W 10-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym w Korei Południowej oceniano również skuteczność arypiprazolu u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) przy elastycznym zakresie dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawce początkowej 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 6 do 18 lat, a ich średni wynik w TTS-YGTSS w punkcie wyjściowym wynosił 29. W grupie stosującej arypiprazol wykazano poprawę zmiany w TTS-YGTSS między punktem wyjściowym a 10. tygodniem o 14,97 w porównaniu z poprawą o 9,62 w grupie otrzymującej placebo. W żadnym z tych krótkoterminowych badań nie ustalono klinicznej istotności ustaleń dotyczących skuteczności z uwagi na wielkość efektu leczniczego w porównaniu z dużym efektem placebo i niejasnymi wpływami dotyczącymi funkcjonowania psychospołecznego. Nie ma dostępnych żadnych długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tym fluktuującym zespole. Europejska Agencja Leków udzieliła odroczenia obowiązku przedłożenia wyników badań z produktem ABILIFY u jednej lub więcej podgrup populacji pediatrycznej w leczeniu schizofrenii i w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2).