Aricogan

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12 Mechanizm działania Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I jest zapośredniczona przez połączenie częściowego agonizmu wobec receptorów dopaminowych D 2 i serotoninowych 5-HT 1A oraz antagonizmu wobec receptorów serotoninowych 5-HT 2A . W zwierzęcych modelach hiperaktywności dopaminergicznej arypiprazol wykazywał właściwości antagonistyczne, a w modelach hipoaktywności dopaminergicznej – właściwości agonistyczne. Arypiprazol wykazywał in vitro duże powinowactwo wiązania z receptorami dopaminowymi D 2 i D 3 , serotoninowymi 5-HT 1A i 5-HT 2A oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D 4 , serotoninowych 5-HT 2C i 5-HT 7 , adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H 1 . Arypiprazol wykazywał również umiarkowane powinowactwo wiązania z miejscem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Niektóre inne działania kliniczne arypiprazolu mogą być wyjaśnione interakcją z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych. Dawki arypiprazolu od 0,5 mg do 30 mg podawane raz na dobę zdrowym osobom przez 2 tygodnie powodowały zależne od dawki zmniejszenie wiązania 11 C-raklopridu, liganda receptora D 2 /D 3 , w jądrze ogoniastym i skorupie, co wykazano metodą pozytonowej tomografii emisyjnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Schizofrenia W trzech krótkotrwałych (4 do 6 tygodni), kontrolowanych placebo badaniach, do których włączono 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z dodatnimi lub ujemnymi objawami, stosowanie arypiprazolu wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. U dorosłych pacjentów odpowiadających na leczenie początkowe arypiprazol skutecznie podtrzymywał poprawę kliniczną podczas kontynuacji leczenia. W badaniu klinicznym kontrolowanym haloperydolem odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, u których utrzymano skuteczność leku przez 52 tygodnie, był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol 73%). Po zakończeniu badania odsetek ten był istotnie wyższy u pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%). Jako drugorzędowy punkt końcowy zastosowano bieżące wyniki w skalach oceny, w tym PANSS oraz skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wykazując istotną poprawę w porównaniu z haloperydolem. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dorosłych ustabilizowanych pacjentów z przewlekłą schizofrenią arypiprazol istotnie bardziej zmniejszał liczbę nawrotów, wynoszącą 34% w grupie arypiprazolu i 57% w grupie placebo. Zwiększenie masy ciała Badania kliniczne arypiprazolu nie wykazały, aby powodował on klinicznie istotne zwiększenie masy ciała. W 26-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu klinicznym schizofrenii kontrolowanym olanzapiną, obejmującym 314 dorosłych pacjentów, w którym pierwszorzędowym punktem końcowym był przyrost masy ciała, wzrost masy ciała o co najmniej 7% względem wartości wyjściowej (tj. wzrost o co najmniej 5,6 kg przy wyjściowej masie ~80,5 kg) stwierdzono istotnie rzadziej u pacjentów leczonych arypiprazolem (n = 18 lub 13% pacjentów podlegających ocenie) w porównaniu z olanzapiną (n = 45 lub 33% pacjentów podlegających ocenie). Parametry lipidowe W zbiorczej analizie parametrów lipidowych w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych nie wykazano, aby arypiprazol powodował klinicznie istotne zmiany stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów, lipoprotein o dużej gęstości (HDL) oraz lipoprotein o małej gęstości (LDL). Prolaktyna Stężenia prolaktyny oceniano we wszystkich badaniach klinicznych z arypiprazolem przy wszystkich dawkach (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna jak u placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wyniosła 42 dni, a mediana czasu trwania 34 dni. Częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych placebo. U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wyniosła 30 dni, a mediana czasu trwania 194 dni. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I W dwóch 3-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach monoterapii z elastycznym dawkowaniem, obejmujących pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w zmniejszeniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez oraz z przebiegiem szybkozmiennym lub bez. W jednym 3-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu monoterapii z ustalonym dawkowaniem, obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem nie wykazało większej skuteczności niż placebo. W dwóch 12-tygodniowych, kontrolowanych placebo i substancją czynną badaniach monoterapii u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w ciągu 3 tygodni oraz utrzymanie skuteczności porównywalnej z litem lub haloperydolem w 12. tygodniu. Leczenie arypiprazolem wykazało również skuteczność porównywalną z litem lub haloperydolem pod względem odsetka pacjentów w remisji objawowej manii w 12. tygodniu. W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez, którzy częściowo nie odpowiadali na leczenie litem lub walproinianem w monoterapii przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dodanie arypiprazolu jako leczenia wspomagającego wykazało większą skuteczność w zmniejszaniu objawów maniakalnych niż leczenie litem lub walproinianem w monoterapii. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła 74-tygodniowa faza przedłużenia, u pacjentów z manią, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zwłaszcza w zapobieganiu nawrotom manii, jednak nie wykazał większej skuteczności niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I, u których uzyskano trwałą remisję (skala manii Younga (YMRS) i MADRS z łącznym wynikiem ≤ 12) w wyniku leczenia wspomagającego arypiprazolem (10 mg/dobę do 30 mg/dobę) do litu lub walproinianu przez 12 kolejnych tygodni, arypiprazol w leczeniu wspomagającym wykazał większą skuteczność niż placebo w zmniejszeniu ryzyka nawrotu choroby afektywnej dwubiegunowej o 46% (współczynnik ryzyka = 0,54), a w porównaniu z placebo jako leczeniem wspomagającym wykazał zmniejszenie ryzyka nawrotu manii o 65% (współczynnik ryzyka = 0,35), lecz nie wykazał większej skuteczności niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Arypiprazol w leczeniu wspomagającym wykazał większą skuteczność niż placebo w analizie drugorzędowej wyniku mierzonego skalą klinicznej oceny ogólnego wrażenia – wersja dla choroby afektywnej dwubiegunowej CGI-BP Nasilenia choroby (SOI; mania). W tym badaniu pacjenci byli włączani przez badaczy do leczenia litem w otwartym badaniu lub walproinianem w monoterapii w celu ustalenia częściowej oporności. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni skojarzeniem arypiprazolu i danego stabilizatora nastroju. Ustabilizowani pacjenci byli następnie randomizowani i kontynuowali stosowanie tego samego stabilizatora nastroju wraz z arypiprazolem lub placebo w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W fazie randomizowanej oceniano 4 podgrupy: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Według Kaplana-Meiera odsetek nawrotów jakiegokolwiek epizodu nastroju w leczeniu wspomagającym wynosił 16% w skojarzeniu arypiprazol + lit i 18% w arypiprazol + walproinian w porównaniu z 45% w placebo + lit i 19% w placebo + walproinian. Populacja pediatryczna Schizofrenia u młodzieży W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, do którego włączono 302 młodocianych pacjentów ze schizofrenią (13-17 lat) z objawami dodatnimi lub ujemnymi, stosowanie arypiprazolu wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. W subanalizie młodocianych pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiących 74% całej włączonej populacji, podczas 26-tygodniowego otwartego przedłużenia badania zaobserwowano utrzymanie skuteczności. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 60-89 tygodni z młodocianymi z rozpoznaniem schizofrenii (n = 146; wiek 13-17 lat) stwierdzono statystycznie istotną różnicę częstości nawrotu objawów psychotycznych między grupami przyjmującymi arypiprazol (19,39%) i placebo (37,50%). Punktowy szacunek współczynnika ryzyka (HR) wyniósł 0,461 (95% przedział ufności, 0,242 do 0,879) w całej populacji. W analizach podgrup punktowy szacunek HR wyniósł 0,495 u osób w wieku 13-14 lat w porównaniu z 0,454 u osób w wieku 15-17 lat. Jednakże szacunek współczynnika ryzyka (HR) dla młodszej grupy (13-14 lat) był nieprecyzyjny, ponieważ odzwierciedlał mniejszą liczbę osób w tej grupie (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a przedział ufności dla tego szacunku (od 0,151 do 1,628) nie pozwolił na wyciągnięcie wniosków dotyczących obecności efektu leczenia. Z kolei 95% przedział ufności dla HR w starszej podgrupie (arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36) wynosił 0,242 do 0,879, dzięki czemu można było ustalić efekt leczenia u starszych pacjentów. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży Arypiprazol był oceniany w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, do którego włączono 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat) spełniających kryteria DSM-IV (Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych) dla choroby afektywnej dwubiegunowej typu I z epizodami maniakalnymi i mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz z wynikiem YMRS przy włączeniu do badania ≥ 20. Wśród pacjentów włączonych do pierwszorzędowej oceny skuteczności 139 pacjentów miało jednocześnie rozpoznane ADHD jako chorobę współistniejącą. Wykazano wyższość arypiprazolu w porównaniu z placebo w zmianie łącznego wyniku YMRS między początkiem badania a 4. i 12. tygodniem. W przeprowadzonej później analizie poprawa w porównaniu z placebo była wyraźniejsza u pacjentów ze współistniejącym ADHD niż u pacjentów bez niego, u których nie stwierdzono żadnej różnicy w porównaniu z placebo. Zapobieganie nawrotom nie było oceniane. Do najczęstszych działań niepożądanych wymagających pilnego leczenia u pacjentów przyjmujących dawkę 30 mg należały zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała po 30 tygodniach leczenia wyniósł 2,9 kg w porównaniu z 0,98 kg u pacjentów leczonych placebo. Drażliwość związana z zaburzeniem autystycznym u dzieci (patrz punkt 4.2) Arypiprazol był oceniany u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo [jedno ze zmienną dawką (2 mg/dobę do 15 mg/dobę), a drugie z dawką ustaloną (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym 52-tygodniowym otwartym badaniu. Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę i dalej zwiększano o 5 mg/dobę w tygodniowych odstępach aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w podskali problematycznych zachowań (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże kliniczne znaczenie tych ustaleń nie zostało określone. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężeń prolaktyny. Czas trwania badania długoterminowego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. Łącznie w badaniach z arypiprazolem obserwowana częstość występowania niskich stężeń prolaktyny w surowicy u dziewcząt (< 3 ng/ml) wyniosła 27/46 (58,7%), a u chłopców (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wyniósł 0,4 kg dla placebo i 1,6 kg dla arypiprazolu. Arypiprazol był również oceniany w długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo. Po fazie stabilizacji z arypiprazolem (2 mg/dobę do 15 mg/dobę) trwającej od 13 do 26 tygodni pacjenci ze stabilną odpowiedzią byli albo dalej utrzymywani na arypiprazolu, albo przeprowadzani na placebo przez kolejne 16 tygodni. Odsetek nawrotów według Kaplana-Meiera w 16. tygodniu wyniósł 35% dla arypiprazolu i 52% dla placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wyniósł 0,57 (różnica statystycznie nieistotna). Średni przyrost masy ciała podczas fazy stabilizacji (do 26 tygodni) podczas stosowania arypiprazolu wyniósł 3,2 kg, a dodatkowy średni przyrost o 2,2 kg (w porównaniu z 0,6 kg dla placebo) obserwowano w drugiej fazie (16 tygodni) badania. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie podczas fazy stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym częstość występowania drżenia wynosiła 6,5%. Tiki związane z zespołem Tourette'a u populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.2) Skuteczność arypiprazolu była badana u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu z zastosowaniem projektu grupy terapeutycznej stosującej dawkę ustaloną według masy ciała w zakresie od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę i przy dawce początkowej 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 7 do 17 lat, a ich średni łączny wynik nasilenia tików w Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) w stanie wyjściowym wynosił 30. Dla arypiprazolu wykazano poprawę w zmianie TTS-YGTSS między stanem wyjściowym a 8. tygodniem o 13,35 w grupie z małą dawką (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie z dużą dawką (10 mg lub 20 mg) w porównaniu z poprawą o 7,09 w grupie otrzymującej placebo. W 10-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w Korei Południowej oceniano również skuteczność arypiprazolu u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) przy elastycznym zakresie dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawce początkowej 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 6 do 18 lat, a ich średni wynik TTS-YGTSS w stanie wyjściowym wynosił 29. W grupie otrzymującej arypiprazol wykazano poprawę w zmianie TTS-YGTSS między stanem wyjściowym a 10. tygodniem o 14,97 w porównaniu z poprawą o 9,62 w grupie otrzymującej placebo. W żadnym z tych krótkoterminowych badań nie ustalono klinicznego znaczenia stwierdzonej skuteczności ze względu na wielkość efektu leczenia w porównaniu z dużym efektem placebo oraz niejasny wpływ dotyczący funkcjonowania psychospołecznego. Nie są dostępne żadne długoterminowe dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tym fluktuującym zespole. Europejska Agencja Leków udzieliła zwolnienia z obowiązku przedstawienia wyników badań z produktem ABILIFY w jednej lub więcej podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2).