Aripilek

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12 Mechanizm działania Przypuszcza się, że skuteczność arypiprazolu w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I jest zapośredniczona przez połączenie częściowego agonizmu wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1A oraz antagonizmu wobec receptorów serotoninowych 5-HT2A. W zwierzęcych modelach nadaktywności dopaminergicznej arypiprazol wykazywał właściwości antagonistyczne, a w modelach hipoaktywności dopaminergicznej — właściwości agonistyczne. Arypiprazol in vitro wykazywał wysokie powinowactwo wiązania z receptorami dopaminowymi D2 i D3, serotoninowymi 5-HT1A i 5-HT2A oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7, alfa-1 adrenergicznych i histaminowych H1. Arypiprazol wykazywał również umiarkowane powinowactwo wiązania z miejscem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Niektóre z pozostałych działań klinicznych arypiprazolu mogą być wyjaśnione interakcją z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych. Dawki arypiprazolu w zakresie od 0,5 mg do 30 mg podawane raz na dobę zdrowym osobom przez 2 tygodnie powodowały zależne od dawki zmniejszenie wiązania 11C-raklopridu, liganda receptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, wykazane w pozytonowej tomografii emisyjnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Dorośli Schizofrenia W trzech krótkoterminowych (4 do 6 tygodni), kontrolowanych placebo badaniach, obejmujących 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, z arypiprazolem wiązała się istotnie statystycznie większa poprawa objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. U dorosłych pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie początkowe, arypiprazol podczas kontynuacji leczenia skutecznie podtrzymywał poprawę kliniczną. W badaniu klinicznym kontrolowanym haloperidolem odsetek pacjentów z odpowiedzią utrzymujących wrażliwość na produkt leczniczy przez 52 tygodnie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperidol 73%). Po zakończeniu leczenia był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących arypiprazol (43%) niż haloperidol (30%). Jako drugorzędowe kryterium oceny stosowano bieżące punktacje w skalach oceny, w tym PANSS oraz Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), wykazujące istotną poprawę względem haloperidolu. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dorosłych ustabilizowanych pacjentów z przewlekłą schizofrenią arypiprazol istotnie bardziej zmniejszał liczbę nawrotów, o 34% w grupie otrzymującej arypiprazol i 57% w grupie placebo. Zwiększenie masy ciała Badania kliniczne arypiprazolu nie wykazały, aby powodował on klinicznie istotne zwiększenie masy ciała. W 26-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu klinicznym schizofrenii kontrolowanym olanzapiną, obejmującym 314 dorosłych pacjentów, w którym pierwszorzędowym punktem końcowym było zwiększenie masy ciała, co najmniej 7% wzrost masy ciała względem wartości początkowej (tj. wzrost co najmniej 5,6 kg przy początkowej masie ~80,5 kg) miało istotnie mniej pacjentów otrzymujących arypiprazol (n = 18, czyli 13% pacjentów kwalifikujących się do oceny) w porównaniu z olanzapiną (n = 45, czyli 33% pacjentów kwalifikujących się do oceny). Parametry lipidowe W zbiorczej analizie parametrów lipidowych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych arypiprazol nie wykazał, aby powodował klinicznie istotne zmiany stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów, lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i lipoprotein o małej gęstości (LDL). Prolaktyna Stężenie prolaktyny oceniano we wszystkich badaniach klinicznych z arypiprazolem przy wszystkich dawkach (n = 28 242). Częstość hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania 34 dni. Częstość hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania 194 dni. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I W dwóch 3-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach monoterapii z elastycznym dawkowaniem, obejmujących pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez oraz z przebiegiem z szybką zmianą faz lub bez. W jednym 3-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu monoterapii ze stałym dawkowaniem, obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, leczenie arypiprazolem nie wykazało większej skuteczności niż placebo. W dwóch 12-tygodniowych, kontrolowanych placebo i substancją czynną badaniach monoterapii u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez, leczenie arypiprazolem wykazało większą skuteczność niż placebo w ciągu 3 tygodni oraz utrzymanie efektu porównywalnego z litem lub haloperidolem w 12. tygodniu. Leczenie arypiprazolem wykazało również porównywalną skuteczność z litem lub haloperidolem w zakresie odsetka pacjentów w remisji objawowej manii w 12. tygodniu. W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, z objawami psychotycznymi lub bez, którzy częściowo nie odpowiadali na leczenie litem lub walproinianem w monoterapii przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, dodanie arypiprazolu jako terapii wspomagającej wykazało większą skuteczność w zmniejszaniu objawów maniakalnych niż leczenie litem lub walproinianem w monoterapii. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z następującą po nim 74-tygodniową fazą przedłużoną u pacjentów z manią, którzy uzyskali remisję podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zwłaszcza w zapobieganiu nawrotom manii, jednak nie wykazał większej skuteczności niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, którzy uzyskali podtrzymaną remisję (skala manii Younga (YMRS) i MADRS z wynikiem całkowitym ≤ 12) podczas leczenia wspomagającego arypiprazolem (10 mg/dobę do 30 mg/dobę) do litu lub walproinianu przez 12 kolejnych tygodni, arypiprazol jako leczenie wspomagające wykazał większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszeniu ryzyka w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej o 46% (współczynnik ryzyka = 0,54) oraz w porównaniu z placebo jako leczeniem wspomagającym wykazał zmniejszenie ryzyka w zapobieganiu nawrotom manii o 65% (współczynnik ryzyka = 0,35), ale nie wykazał większej skuteczności w porównaniu z placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Arypiprazol w leczeniu wspomagającym wykazał większą skuteczność w porównaniu z placebo w drugorzędowej analizie wyniku mierzonego skalą klinicznego ogólnego wrażenia — wersja dla choroby afektywnej dwubiegunowej CGI-BP nasilenia choroby (SOI; mania). W tym badaniu pacjenci byli przydzielani przez badacza do leczenia litem w badaniu otwartym albo walproinianem w monoterapii w celu określenia częściowej oporności. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni skojarzeniem arypiprazolu i danego stabilizatora nastroju. Pacjenci ustabilizowani byli następnie randomizowani i kontynuowali leczenie tym samym stabilizatorem nastroju oraz arypiprazolem albo placebo w badaniu podwójnie zaślepionym. W fazie randomizowanej oceniono 4 podgrupy: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Według Kaplana-Meiera odsetek nawrotów do jakiegokolwiek epizodu nastroju w leczeniu wspomagającym wynosił 16% dla skojarzenia arypiprazol + lit i 18% dla arypiprazol + walproinian w porównaniu z 45% dla placebo + lit i 19% dla placebo + walproinian. Populacja pediatryczna Schizofrenia u młodzieży W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 302 młodocianych pacjentów ze schizofrenią (13 do 17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, z arypiprazolem wiązała się istotnie statystycznie większa poprawa objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. W subanalizie młodocianych pacjentów w wieku od 15 do 17 lat, stanowiących 74% całej włączonej populacji, podczas 26-tygodniowej otwartej fazy kontynuacyjnej badania obserwowano utrzymanie efektu. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu o czasie trwania 60 do 89 tygodni z młodocianymi osobami ze schizofrenią (n = 146; wiek 13-17 lat) wystąpiła istotna statystycznie różnica w częstości nawrotów objawów psychotycznych między grupami otrzymującymi arypiprazol (19,39%) i placebo (37,50%). Punktowa ocena współczynnika ryzyka (HR) wynosiła 0,461 (95% przedział ufności 0,242 do 0,879) w całej populacji. W analizach podgrup punktowa ocena HR wynosiła 0,495 u osób w wieku 13 do 14 lat w porównaniu z 0,454 u osób w wieku 15 do 17 lat. Jednakże ocena współczynnika ryzyka (HR) dla młodszej grupy (13-14 lat) nie była precyzyjna, gdyż odzwierciedlała mniejszą liczbę osób w danej grupie (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a przedział ufności dla tej oceny (w zakresie od 0,151 do 1,628) nie pozwolił na wyciągnięcie wniosków co do obecności efektu leczniczego. Natomiast 95% przedział ufności dla HR w starszej podgrupie (arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36) wynosił 0,242 do 0,879, i dlatego można było ustalić efekt leczniczy u starszych pacjentów. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży Arypiprazol oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 296 dzieci i młodzieży (10 do 17 lat) spełniających kryteria DSM-IV (Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych) dla choroby afektywnej dwubiegunowej typu I z epizodami maniakalnymi i mieszanymi z cechami psychotycznymi lub bez i mających przy włączeniu do badania wynik YMRS ≥ 20. Wśród pacjentów włączonych do pierwszorzędowej oceny skuteczności 139 pacjentów miało jednocześnie jako choroby współistniejące zdiagnozowane ADHD. Wykazano wyższość arypiprazolu w porównaniu z placebo w zmianie łącznego wyniku YMRS między początkiem badania a odpowiednio 4. i 12. tygodniem. W późniejszej analizie poprawa w porównaniu z placebo była wyraźniejsza u pacjentów z ADHD jako chorobą współistniejącą niż u pacjentów bez niej, u których nie wystąpiła żadna różnica w porównaniu z placebo. Nie oceniano zapobiegania nawrotom. Do najczęściej występujących działań niepożądanych wymagających pilnego leczenia u pacjentów przy dawce 30 mg należały zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średnie zwiększenie masy ciała po 30 tygodniach leczenia wynosiło 2,9 kg w porównaniu z 0,98 kg u pacjentów leczonych placebo. Drażliwość związana z zaburzeniem autystycznym u pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.2) Arypiprazol oceniano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach [jedno ze zmienną dawką (2 mg/dobę do 15 mg/dobę), a drugie ze stałą dawką (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie zwiększano o 5 mg/dobę w tygodniowych przyrostach aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w podskali zachowań problemowych (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże znaczenie kliniczne tych wyników nie zostało ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. Zbiorczo w badaniach z arypiprazolem obserwowana częstość małych stężeń prolaktyny w surowicy u dziewcząt (< 3 ng/ml) wynosiła 27/46 (58,7%), a u chłopców (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg dla placebo i 1,6 kg dla arypiprazolu. Arypiprazol oceniano również w długoterminowym podtrzymującym badaniu kontrolowanym placebo. Po fazie stabilizacji arypiprazolem (2 mg/dobę do 15 mg/dobę) trwającej 13 do 26 tygodni pacjenci ze stabilną odpowiedzią byli albo dalej utrzymywani na arypiprazolu, albo przechodzili na placebo przez kolejne 16 tygodni. Odsetek nawrotów według Kaplana-Meiera wynosił w 16. tygodniu 35% dla arypiprazolu i 52% dla placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średni przyrost masy ciała podczas fazy stabilizacji (do 26 tygodni) przy stosowaniu arypiprazolu wynosił 3,2 kg, a dodatkowy średni przyrost o 2,2 kg (w porównaniu z 0,6 kg dla placebo) obserwowano w drugiej fazie (16 tygodni) badania. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie podczas fazy stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym częstość drżenia sięgała 6,5%. Tiki związane z zespołem Tourette'a w populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.2) Skuteczność arypiprazolu badano u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu z zastosowaniem projektu grupy leczonej stałą dawką zależną od masy ciała w zakresie 5 mg/dobę do 20 mg/dobę i z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7 do 17 lat, a ich średni łączny wynik tików w Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) w stanie początkowym wynosił 30. Dla arypiprazolu wykazano poprawę w zmianie TTS-YGTSS między stanem początkowym a 8. tygodniem o 13,35 w grupie z małą dawką (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie z dużą dawką (10 mg lub 20 mg) w porównaniu z poprawą o 7,09 w grupie otrzymującej placebo. W 10-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w Korei Południowej oceniano również skuteczność arypiprazolu u pacjentów pediatrycznych z zespołem Tourette'a (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) przy elastycznym zakresie dawek 2 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawce początkowej 2 mg. Pacjenci byli w wieku 6 do 18 lat, a ich średni wynik TTS-YGTSS w stanie początkowym wynosił 29. W grupie otrzymującej arypiprazol wykazano poprawę zmiany TTS-YGTSS między stanem początkowym a 10. tygodniem o 14,97 w porównaniu z poprawą o 9,62 w grupie otrzymującej placebo. W żadnym z tych krótkoterminowych badań nie ustalono klinicznej istotności ustaleń dotyczących skuteczności w odniesieniu do wielkości efektu leczniczego w porównaniu z dużym efektem placebo oraz niejasnymi wpływami dotyczącymi funkcjonowania psychospołecznego. Nie ma dostępnych danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tym fluktuującym zespole. Europejska Agencja Leków udzieliła odroczenia obowiązku przedstawienia wyników badań z produktem leczniczym ABILIFY w jednej lub większej liczbie podgrup populacji pediatrycznej w leczeniu schizofrenii i w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).