Achillea Millefolium

Farmakodynamika. Mechanizm działania. Pantoprazol jest podstawionym benzimidazolem, który hamuje wydzielanie kwasu solnego w żołądku przez swoiste blokowanie pomp protonowych komórek okładzinowych. Pantoprazol jest przekształcany do postaci czynnej w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺-K⁺-ATPazę, blokując w ten sposób końcowy etap wytwarzania kwasu solnego w żołądku. Hamowanie jest zależne od dawki i obejmuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu. U większości pacjentów ustąpienie objawów następuje w ciągu 2 tygodni. Leczenie pantoprazolem, podobnie jak innymi inhibitorami pompy protonowej (IPP) i antagonistami receptora H₂, zmniejsza kwasowość soku żołądkowego, a tym samym zwiększa wydzielanie gastryny proporcjonalnie do zmniejszenia kwasowości. Wzrost wydzielania gastryny jest odwracalny. Ponieważ pantoprazol wiąże się z enzymem dystalnie od receptora komórkowego, może hamować wydzielanie kwasu solnego niezależnie od pobudzania przez inne substancje (acetylocholinę, histaminę, gastrynę). Działanie jest takie samo niezależnie od tego, czy lek podaje się doustnie, czy dożylnie. Stężenie gastryny na czczo zwiększa się podczas leczenia pantoprazolem. W przypadku krótkotrwałego stosowania w większości przypadków nie przekracza ono górnej granicy normy. W trakcie długotrwałego leczenia stężenie gastryny ulega w większości przypadków podwojeniu. Nadmierny wzrost występuje jedynie w pojedynczych przypadkach. W konsekwencji u niewielkiej liczby pacjentów podczas długotrwałego leczenia obserwuje się łagodne do umiarkowanego zwiększenie liczby swoistych komórek dokrewnych (ECL) w żołądku (podobne do hiperplazji gruczolakowatej). Jednak zgodnie z dotychczas przeprowadzonymi badaniami u ludzi nie obserwowano powstawania komórek prekursorowych guzów neuroendokrynnych (atypowej hiperplazji) ani guzów neuroendokrynnych żołądka, które stwierdzono w badaniach na zwierzętach. Na podstawie wyników badań na zwierzętach nie można wykluczyć wpływu długotrwałego (powyżej jednego roku) leczenia pantoprazolem na parametry endokrynne tarczycy. Podczas leczenia produktami leczniczymi hamującymi wydzielanie kwasu, stężenie gastryny w surowicy wzrasta w odpowiedzi na zmniejszone wydzielanie kwasu. Ponadto stężenie chromograniny A (CgA) wzrasta na skutek zmniejszonej kwasowości soku żołądkowego. Zwiększone stężenie CgA może zakłócać badania diagnostyczne w kierunku guzów neuroendokrynnych. Dostępne dane sugerują, że leczenie IPP należy przerwać na okres od 5 dni do 2 tygodni przed oznaczeniem CgA. Pozwala to na powrót stężenia CgA do zakresu prawidłowego, które może być fałszywie zawyżone po leczeniu IPP. Farmakokinetyka. Wchłanianie. Pantoprazol wchłania się szybko, a maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po pojedynczej dawce doustnej 40 mg. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące około 2–3 µg/ml występuje średnio po 2,5 godziny od podania; stężenia te utrzymują się stałe po podaniu wielokrotnym. Właściwości farmakokinetyczne nie zmieniają się po podaniu jednokrotnym ani wielokrotnym. W zakresie dawek od 10 do 80 mg farmakokinetyka pantoprazolu w osoczu jest liniowa zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Bezwzględna biodostępność tabletek wynosi około 77%. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) ani na maksymalne stężenie w surowicy, a zatem nie wpływa na biodostępność. Zwiększa się jedynie zmienność czasu opóźnienia w przypadku jednoczesnego przyjmowania pokarmu. Dystrybucja. Wiązanie pantoprazolu z białkami surowicy wynosi około 98%. Objętość dystrybucji wynosi około 0,15 l/kg. Biotransformacja. Substancja jest metabolizowana niemal wyłącznie w wątrobie. Główną drogą metaboliczną jest demetylacja przez CYP2C19, a następnie sprzęganie z siarczanem; inne drogi metaboliczne obejmują utlenianie przez CYP3A4. Eliminacja. Końcowy okres półtrwania wynosi około 1 godziny, a klirens 0,1 l/h/kg. Odnotowano kilka przypadków opóźnionej eliminacji. Ze względu na swoiste wiązanie pantoprazolu z pompami protonowymi komórek okładzinowych, okres półtrwania w fazie eliminacji nie koreluje ze znacznie dłuższym czasem działania (hamowaniem wydzielania kwasu). Większość metabolitów pantoprazolu jest wydalana z moczem (około 80%); pozostała część wydalana jest z kałem. Głównym metabolitem zarówno w surowicy, jak i w moczu jest desmetylopantoprazol sprzężony z siarczanem. Okres półtrwania głównego metabolitu (około 1,5 godziny) nie jest dużo dłuższy niż pantoprazolu. Szczególne populacje pacjentów. Wolni metabolizerzy. Około 3% Europejczyków wykazuje czynnościowy niedobór enzymu CYP2C19; określa się ich mianem wolnych metabolizerów. U tych osób metabolizm pantoprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po pojedynczej dawce 40 mg pantoprazolu średnie pole pod krzywą stężenie-czas w osoczu było około 6 razy większe u wolnych metabolizerów niż u osób z czynnościowo aktywnym CYP2C19 (szybkich metabolizerów). Średnie maksymalne stężenie w osoczu było zwiększone o około 60%. Stwierdzenia te nie wpływają na dawkowanie pantoprazolu. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się zmniejszania dawki pantoprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym pacjentów dializowanych). Podobnie jak u osób zdrowych, okres półtrwania pantoprazolu jest krótki. Tylko bardzo niewielkie ilości pantoprazolu podlegają dializie. Chociaż główny metabolit ma umiarkowanie wydłużony okres półtrwania (2–3 godziny), eliminacja jest nadal szybka, a zatem nie dochodzi do kumulacji. Zaburzenia czynności wątroby. Mimo że u pacjentów z marskością wątroby (klasy A i B według Childa-Pugha) okres półtrwania zwiększa się do 7–9 godzin, a AUC zwiększa się 5–7-krotnie, maksymalne stężenie w surowicy zwiększa się tylko nieznacznie — 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Pacjenci w podeszłym wieku. Niewielkie zwiększenie AUC i Cmax u ochotników w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi ochotnikami również nie ma znaczenia klinicznego.