Baloxavir marboxil

Aktywność przeciwwirusowa baloksawiru marboksilu polega na hamowaniu procesów replikacji wirusa grypy przez aktywny metabolit leku- baloksawir.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Baloksawir powstaje na drodze hydroksylacji związku macierzystego, przy udziale enzymów z grupy esteraz w obrębie nabłonka jelit, w hepatocytach oraz we krwi. Hamuje on w sposób wybiórczy jedno z białek tworzących kompleks polimerazy RNA, a mianowicie białko PA (polimeraza kwaśnego białka), nie oddziałując jednak na białko PB1 i PB2 (odpowiednio zasadowe białko polimerazy 1 i zasadowe białko polimerazy 2). Lek działa na enzymendonukleazę zależną od struktur kap(cap-dependent endonuclease, CEN).Zahamowanie białka CEN prowadzi do zakłócenia procesów transkrypcji, replikacji genów i ostatecznie blokuje inicjację syntezy mRNA wirusa w komórce zarażonej wirusem grypy.Baloksawir charakteryzował się IC50 na poziomie 1,4 do 3,1 nM dla wirusów grypy typu A oraz 4,5 do 8,9 nM dla wirusów grypy typu B w teście z kwaśną endonukleazą polimerazy. Przeprowadzone badanie farmakokinetyki baloksawiru marboksilu pozwoliło na określenie parametrów dotyczących adsorpcji leku po podaniu doustnym pojedynczej dawki wynoszącej 40 mg lub 80 mg.Dorośli i młodzież powyżej 12 roku życia:dawka 40 mg: AUC= 5520 ng x godz./ml, Cmax= 68,9 ng/mldawka 80 mg: AUC= 6930 ng x godz./ml, Cmax= 82,5 ng/mlCzas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego Tmaxoszacowano na 4 godziny.Dzieci i młodzież w wieku od 5 do 12 lat (waga poniżej 20 kg):dawka 2 mg/kg mc: AUCinf= 5830 ng x godz./ml, Cmax= 148 ng/mlDzieci i młodzież w wieku od 5 do 12 lat (waga równa 20 kg lub powyżej 20 kg):dawka 40 mg: AUCinf= 4360 ng x godz./ml, Cmax= 81,1 ng/mlCzas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego Tmaxw badanej grupie pediatrycznej wynosił między 3,5 a 4,5 godziny.Baloksawir marboksil to prolek, który po wchłonięciu zostaje przekształcony do aktywnego farmakologicznie baloksawiru. Hydroliza cząsteczek substancji leczniczych odbywa się w obrębie przewodu pokarmowego (komórki nabłonkowe jelit), w wątrobie i krwi. Stężenie związku macierzystego w surowicy jest bardzo niskie, często poniżej granicy wykrywalności (<0,100 ng/ml).Do tej pory nie określono biodostępności bezwzględnej baloksawiru po podaniu doustnym leku. Pozorna objętość dystrybucji baloksawiru marboksilu dla pacjentów rasy kaukaskiej wyniosła 1180 litrów, natomiast dla Japończyków- 647 litrów (doustne podanie pojedynczej dawki leku).Baloksawir (aktywny metabolit leku) silnie wiąże się z białkami surowicy krwi (przede wszystkim z albuminami) w 92,9-93,9%. Przemiany metaboliczne baloksawiru zachodzą głównie przy udzialeUDP-glukuronylotransferazyUGT1A3 na skutek których powstaje postać sprzężona z kwasem glukuronowym. Koniungaty te są wydzielane następnie do żółci. W kolejnym etapie glukuronidy są metabolizowane przez izoenzymy mikrosomalne CYP3A4 w wyniku czego tworzą się sulfotlenki. Główną drogą eliminacji baloksawiru jest jego wydalanie wraz z kałem (około 80,1%). Doświadczalnie ustalono że w kale znajduje się około 48,7% leku w postaci związku macierzystego. Pozostała część jest wydalana wraz z moczem (ok.14,7%). W postaci niezmienionej z organizmu jest eliminowane przez nerki około 3% substancji leczniczej.Klirens baloksawiru marboksilu oszacowano na 10,3 l/godzinę.Okres półtrwania substancji w końcowej fazie eliminacji T1/2wynosi 79,1 godziny dla osoby dorosłej, 50,3 godziny dla młodzieży oraz 29,4 godziny dla dzieci (pojedyncza dawka doustna, uczestnicy doświadczenia to przedstawiciele rasy kaukaskiej).