Aclexa

Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, koksyby, kod ATC: M01AH01. Mechanizm działania Celekoksyb w zakresie dawek terapeutycznych (200–400 mg na dobę) jest doustnym selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ W tym zakresie dawek u zdrowych ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (oceniane ex vivo jako hamowanie wytwarzania tromboksanu B2 – TxB2). Działanie farmakodynamiczne Cyklooksygenaza odpowiada za wytwarzanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy: COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu, której ekspresja jest indukowana przez bodźce zapalne i przyjmuje się, że odpowiada przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, zapalenia i gorączki. COX-2 uczestniczy także w owulacji, implantacji zarodka i zamykaniu przewodu tętniczego (ductus arteriosus), regulacji czynności nerek oraz funkcji ośrodkowego układu nerwowego (powstawanie gorączki, odczuwanie bólu i funkcje poznawcze). Może również odgrywać rolę w gojeniu wrzodów. U ludzi COX-2 zidentyfikowano w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak jej związek z gojeniem wrzodów nie został ustalony. Różnica w aktywności przeciwpłytkowej między niektórymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem reakcji zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie ogólnoustrojowej (a zatem także potencjalnie śródbłonkowej) prostacykliny, nie wpływając przy tym na płytkowy tromboksan. Celekoksyb jest diarylowo podstawionym pirazolem, chemicznie podobnym do innych niearylaminowych sulfonamidów (np. tiazydy, furosemid), różniącym się jednak od arylaminowych sulfonamidów (np. sulfametoksazol i inne antybiotyki sulfonamidowe). Po podaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na wytwarzanie TxB2. Niemniej jednak u zdrowych ochotników w niewielkich badaniach z powtarzanymi dawkami 600 mg 2 razy na dobę (trzykrotność największej zalecanej dawki) celekoksyb w porównaniu z placebo nie wpływał na agregację płytek krwi ani na czas krwawienia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kilka badań potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Celekoksyb oceniano w leczeniu zapalenia i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4 200 pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną przez okres do 12 tygodni. Oceniano go również w leczeniu zapalenia i bólu w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów u około 2 100 pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną przez okres do 24 tygodni. Celekoksyb podawany w dawkach dobowych 200–400 mg zapewniał ulgę w bólu w ciągu 24 godzin od podania dawki. Celekoksyb oceniano w leczeniu objawowym zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u 896 pacjentów w badaniach z placebem i substancją czynną, trwających do 12 tygodni. W badaniach tych celekoksyb w dawkach 100 mg 2 razy na dobę, 200 mg raz na dobę, 200 mg 2 razy na dobę i 400 mg raz na dobę wykazywał znaczącą poprawę w zakresie bólu, ogólnej aktywności choroby oraz funkcji w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Przeprowadzono pięć randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań z endoskopią górnego odcinka przewodu pokarmowego z udziałem około 4 500 pacjentów bez początkowej obecności wrzodu (dawki celekoksybu 50–400 mg 2 razy na dobę). W ramach badań endoskopowych trwających 12 tygodni celekoksyb (100–800 mg na dobę) wiązał się z istotnie mniejszym ryzykiem owrzodzeń żołądka i dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1 000 mg na dobę) i ibuprofenem (2 400 mg na dobę). Dane nie były spójne w porównaniu z diklofenakiem (150 mg na dobę). W ramach dwóch z tych 12-tygodniowych badań odsetek pacjentów z endoskopowo stwierdzanym owrzodzeniem żołądka i dwunastnicy nie różnił się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi placebo i celekoksyb w dawce 200 mg 2 razy na dobę oraz 400 mg 2 razy na dobę. W prospektywnym badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania (czas trwania od 6 do 15 miesięcy, badanie CLASS) 5 800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (OA) i 2 200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) otrzymywało celekoksyb w dawce 400 mg 2 razy na dobę (4-krotność i 2-krotność dawki zalecanej odpowiednio u pacjentów z OA i z RZS), ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę (w obu przypadkach są to dawki lecznicze). 22% pacjentów włączonych do badania jednocześnie przyjmowało małe dawki kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg/dobę), głównie w celu profilaktyki sercowo-naczyniowej (SN). W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. powikłanych wrzodów (definiowanych jako krwawienie, perforacja lub niedrożność z przewodu pokarmowego), nie stwierdzono żadnej istotnej różnicy między celekoksybem a ibuprofenem czy diklofenakiem analizowanymi osobno. Także w przypadku zbiorczej grupy NLPZ nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w odniesieniu do powikłanych wrzodów (ryzyko względne 0,77; 95% przedział ufności 0,41–1,46; na podstawie pełnego czasu trwania badania). W odniesieniu do złożonego punktu końcowego, tj. powikłanych i objawowych wrzodów, ich częstość w grupie celekoksybu była istotnie niższa w porównaniu z grupą NLPZ, ryzyko względne 0,66; 95% przedział ufności 0,45–0,97; jednak nie w grupie celekoksybu w porównaniu z grupą diklofenaku. U pacjentów stosujących celekoksyb jednocześnie z małą dawką kwasu acetylosalicylowego występowało 4-krotnie więcej powikłanych wrzodów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi wyłącznie celekoksyb. Częstość klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny (>2 g/dl), potwierdzonego w powtarzanych badaniach, była istotnie mniejsza u pacjentów otrzymujących celekoksyb w porównaniu z grupą NLPZ, ryzyko względne 0,29; 95% przedział ufności 0,17–0,48. Ta istotnie mniejsza częstość omawianego zdarzenia była zachowana zarówno przy stosowaniu celekoksybu z kwasem acetylosalicylowym, jak i bez niego. W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku ≥ 60 lat lub z wrzodami żołądka i dwunastnicy w wywiadzie [pacjenci stosujący kwas acetylosalicylowy (ASA) byli wyłączeni], odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (≥ 2 g/dl) i (lub) hematokrytu (≥ 10%) określonego lub przypuszczalnego pochodzenia z przewodu pokarmowego (GI) był mniejszy u pacjentów leczonych celekoksybem w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N = 2 238) w porównaniu z pacjentami leczonymi diklofenakiem SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N = 2 246) (0,2% vs. 1,1% dla określonego pochodzenia z GI, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% dla przypuszczalnego pochodzenia z GI, p = 0,0001). Częstość klinicznie jawnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienie, była bardzo mała, bez jakichkolwiek różnic między grupami leczenia (4–5 na grupę). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badania z udziałem pacjentów ze sporadycznymi gruczolakowatymi polipami Przeprowadzono dwa badania z celekoksybem z udziałem osób ze sporadycznymi gruczolakowatymi polipami, tj. APC i PreSAP. W badaniu APC stwierdzono zależny od dawki wzrost złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn SN, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (potwierdzony) w przypadku celekoksybu w porównaniu z placebo w okresie 3 lat leczenia. W badaniu PreSAP nie wykazano istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka dla tego samego złożonego punktu końcowego. W badaniu APC ryzyko względne złożonego (potwierdzonego) punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu wynosiło 3,4 (95% przedział ufności 1,4–8,5) dla celekoksybu w dawce 400 mg 2 razy na dobę i 2,8 (95% przedział ufności 1,1–7,2) dla celekoksybu w dawce 200 mg 2 razy na dobę, w porównaniu z placebo. Skumulowany odsetek tego złożonego punktu końcowego po 3 latach wyniósł 3% (20/671 osób) i odpowiednio 2,5% (17/685 osób) w porównaniu z 0,9% (6/679 osób) w grupie placebo. Wzrost w obu grupach dawek celekoksybu w porównaniu z placebo wynikał głównie ze zwiększonej częstości zawału mięśnia sercowego. W badaniu PreSAP ryzyko względne złożonego (potwierdzonego) punktu końcowego wynosiło 1,2 (95% przedział ufności 0,6–2,4) dla celekoksybu w dawce 400 mg raz na dobę w porównaniu z placebo. Skumulowane odsetki tego złożonego punktu końcowego po 3 latach wynosiły 2,3% (21/933 osób) i odpowiednio 1,9% (12/628 osób). Częstość zawału mięśnia sercowego (potwierdzonego) wynosiła 1% (9/933 osób) dla celekoksybu w dawce 400 mg raz na dobę i 0,6% (4/628 osób) dla placebo. Dane z trzeciego długoterminowego badania ADAPT (badanie zapobiegania chorobie Alzheimera) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka SN dla celekoksybu w dawce 200 mg 2 razy na dobę w porównaniu z placebo. Ryzyko względne złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn SN, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) w porównaniu z placebo wynosiło 1,14 (95% przedział ufności 0,61–2,12) dla celekoksybu w dawce 200 mg 2 razy na dobę. Częstość zawału mięśnia sercowego wyniosła 1,1% (8/717 osób) dla celekoksybu w dawce 200 mg 2 razy na dobę i 1,2% (13/1070 osób) dla placebo. Prospektywna randomizowana ocena zintegrowanego bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem lub naproksenem (Prospective randomised evaluation of celecoxib integrated safety vs. ibuprofen or naproxen – PRECISION) Badanie PRECISION jest podwójnie zaślepionym badaniem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (OA) lub reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) z towarzyszącą chorobą sercowo-naczyniową lub jej dużym ryzykiem, w którym porównywano celekoksyb (200–400 mg na dobę) z naproksenem (750–1 000 mg na dobę) i ibuprofenem (1 800–2 400 mg na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym, według Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), był niezależnie oceniany odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgonów z powodu krwotoku), niezakończonych zgonem zawałów mięśnia sercowego lub niezakończonych zgonem udarów mózgu. Badanie zaplanowano z 80% oceną non-inferiority. Wszystkim pacjentom przepisano esomeprazol (20–40 mg) w celu ochrony przewodu pokarmowego. Pacjenci stosujący małe dawki kwasu acetylosalicylowego mogli kontynuować to leczenie; na początku badania prawie połowa pacjentów była leczona kwasem acetylosalicylowym. Drugorzędowe i trzeciorzędowe punkty końcowe obejmowały wyniki sercowo-naczyniowe, ze strony przewodu pokarmowego oraz nerek. Średnia podana dawka wynosiła 209±37 mg/dobę dla celekoksybu, 2 045±246 mg/dobę dla ibuprofenu i 852±103 mg/dobę dla naproksenu. W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego celekoksyb w porównaniu zarówno z naproksenem, jak i ibuprofenem spełniał wszystkie cztery zdefiniowane uprzednio wymagania non-inferiority, patrz tabela 2. Pozostałe niezależnie oceniane drugorzędowe i trzeciorzędowe punkty końcowe obejmowały wyniki sercowo-naczyniowe, ze strony przewodu pokarmowego oraz nerek. Dodatkowo przeprowadzono trwające 4 miesiące badanie oceniające wpływ wszystkich trzech produktów leczniczych na ciśnienie tętnicze mierzone w warunkach ambulatoryjnych. Tabela 2. Pierwotna analiza złożonych punktów końcowych oceniana według APTC Analiza zgodna z zamiarem leczenia (Intent-To-Treat Analysis – ITT) do 30. miesiąca celekoksyb 100–200 mg dwa razy na dobę ibuprofen 600–800 mg trzy razy na dobę naproksen 375–500 mg dwa razy na dobę n 8 072 8 040 7 969 Pacjenci ze zdarzeniami 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) Porównania parami celekoksyb vs. naproksen celekoksyb vs. ibuprofen ibuprofen vs. naproksen HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31) Zmodyfikowana analiza zgodna z zamiarem leczenia (Modified Intent-To-Treat Analysis – mITT) do 43. miesiąca celekoksyb 100 mg – 200 mg dwa razy na dobę ibuprofen 600 mg – 800 mg trzy razy na dobę naproksen 375 mg – 500 mg dwa razy na dobę n 8 030 7 990 7 933 Pacjenci ze zdarzeniami 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) Porównania parami celekoksyb vs. naproksen celekoksyb vs. ibuprofen ibuprofen vs. naproksen HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40) HR: hazard ratio (współczynnik ryzyka) CI: confidence interval (przedział ufności) Wyniki były liczbowo zasadniczo podobne dla celekoksybu i grup porównywanych w zakresie drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych. Ogółem nie wystąpiły żadne nieoczekiwane wnioski dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Badanie PRECISION sugeruje ogólnie, że celekoksyb w najmniejszej zatwierdzonej dawce terapeutycznej 100 mg dwa razy na dobę jest non-inferior w porównaniu z ibuprofenem w zakresie dawek 600–800 mg trzy razy na dobę lub naproksenem w zakresie dawek 375–500 mg dwa razy na dobę w odniesieniu do działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko sercowo-naczyniowe związane z klasą NLPZ, w tym koksybów, zależy od dawki, dlatego wyników dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę nie można – z punktu widzenia złożonych sercowo-naczyniowych punktów końcowych – ekstrapolować na schematy dawkowania wymagające większych dawek celekoksybu.