Kladrybina

Kladrybina (2-chlorodeoksyadenozyna, 2-CdA) jest analogiem deoksyadenozyny o charakterze antymetabolitu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Substytucja atomu chloru za atom wodoru w pierścieniu purynowym zabezpiecza kladrybinę przed deaminacją przez deaminazę adenozynową, co wydłuża czas obecność substancji w komórkach. Przy udziale kinazy deoksycytynowej (dCK) kladrybina ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji do aktywnej postaci 5-trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (Cd-ATP). W dzielących się komórkach Cd-ATP konkuruje z trifosforanem deoksyadenozyny o włączanie do nici DNA przez polimerazy DNA, blokując dalszą syntezę nici. W komórkach w stanie spoczynku powoduje pęknięcia jednoniciowego DNA, zaburza procesy naprawcze oraz czynności mitochondriów, czym indukuje śmierć komórki. Charakterystyczna dla limfocytów duża aktywność dCK względem niskiej aktywności 5’-nukleotydazy (5’-NTazy), sprzyja gromadzeniu się w tych komórkach Cd-ATP, co czyni jest szczególnie narażonymi na działanie kladrybiny i przyczynia się do ich obumieranie. Mechanizm ten wykorzystano w leczeniu białaczek w celu eliminacji zmienionych nowotworowo limfocytów. Z kolei w leczeniu stwardnienia rozsianego działanie kladrybiny na autoreaktywne limfocyty T i B służy przerwaniu kaskady procesów w układzie immunologicznym kluczowych w procesie chorobowym.. Kladrybina podana dożylnie lub podskórnie ma całkowitą biodostępność. Podana doustnie wchłania się szybko, choć przyjmowanie z tłustymi posiłkami opóźnia proces i zmniejsza osiąganie stężenia maksymalnego we krwi. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 40%. Kladrybina wiąże się z białkami osocza w około 25%. Bardzo dobrze przenika do tkanek. Transport do komórek ułatwiony jest przez liczne białka transbłonowe. Stężenie wewnątrzkomórkowe przewyższa stężenie we krwi kilkaset razy. Przenika również do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie osiąga trzykrotnie niższe stężenie niż w surowicy. Kladrybina ulega wewnątrzkomórkowej stopniowej fosforylacji z udziałem kinaz do czynnego metabolitu 5'-trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (CdATP). Nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu. Nie jest substratem dla cytochromu CYP 450. Kladrybina w postaci niezmienionej po podaniu dożylnym jest usuwana z moczem w 15%. Metabolit 2-chloroadenina wykrywany jest w moczu w śladowych ilościach. Głowna część dawki po przekształceniu w aktywny metabolit jest kumulowana w limfocytach i następnie ulega eliminacji zgodnie z cyklem życiowym i drogami eliminacji tych komórek.