Acvybra

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach kości – inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX04 Acvybra jest tzw.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ lekiem biologicznym podobnym (biopodobnym). Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), które z dużym powinowactwem i swoistością wiąże się z RANKL, zapobiegając aktywacji jego receptora RANK na powierzchni osteoklastów i ich prekursorów. Zahamowanie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie, czynność i przeżywalność osteoklastów, zmniejszając tym samym resorpcję kości korowej i beleczkowej. Działanie farmakodynamiczne Leczenie denosumabem szybko zmniejszało tempo obrotu kostnego (bone turnover); najmniejsze stężenia surowiczego markera resorpcji kości, C-telopeptydu typu 1 (CTX) (zmniejszenie o 85%) osiągano w ciągu 3 dni i utrzymywały się one przez cały okres między dawkami. Pod koniec każdego okresu między dawkami zmniejszenie stężenia CTX było mniej wyraźne – z maksymalnie ≥87% do około ≥45% (zakres 45–80%), co odzwierciedla odwracalność wpływu denosumabu na remodeling kości po obniżeniu jego stężenia w surowicy. Efekty te utrzymywały się przy kontynuacji leczenia. Markery obrotu kostnego osiągały na ogół stężenia sprzed rozpoczęcia leczenia w ciągu 9 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Po ponownym rozpoczęciu leczenia zmniejszenie stężenia CTX pod wpływem denosumabu było podobne do obserwowanego u pacjentów rozpoczynających pierwotne leczenie denosumabem. Immunogenność Podczas leczenia denosumabem mogą wytwarzać się przeciwko niemu przeciwciała. Nie obserwowano wyraźnej zależności między wytwarzaniem przeciwciał a farmakokinetyką, odpowiedzią kliniczną lub występowaniem działań niepożądanych. Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne u kobiet po menopauzie z osteoporozą Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata oceniano u kobiet po menopauzie (7 808 kobiet w wieku 60–91 lat, z których u 23,6% występowały głównie złamania kręgów) z wyjściowym wskaźnikiem T gęstości mineralnej kości (BMD) odcinka lędźwiowego kręgosłupa lub całego bliższego końca kości udowej w zakresie od −2,5 do −4,0 oraz średnim bezwzględnym 10-letnim ryzykiem złamania wynoszącym 18,60% (decyle: 7,9–32,4%) dla głównych złamań osteoporotycznych i 7,22% (decyle: 1,4–14,9%) dla złamania całego bliższego końca kości udowej. Z badania klinicznego wykluczono kobiety z innymi chorobami lub leczone innymi lekami mogącymi wpływać na kości. Kobiety przyjmowały codziennie wapń (co najmniej 1 000 mg) i witaminę D (co najmniej 400 IU). Wpływ na złamania kręgów Denosumab istotnie zmniejszył ryzyko wystąpienia nowych złamań kręgów po 1, 2 i 3 latach (p < 0,0001) (patrz tabela 2). Tabela 2. Wpływ denosumabu na ryzyko nowych złamań kręgów Odsetek kobiet ze złamaniem (%) Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego (%) (95% CI) Zmniejszenie ryzyka względnego (%) (95% CI) Placebo n = 3 906 Denosumab n = 3 902 0–1 rok 2,2 0,9 1,4 (0,8; 1,9) 61 (42; 74)** 0–2 lata 5,0 1,4 3,5 (2,7; 4,3) 71 (61; 79)** 0–3 lata 7,2 2,3 4,8 (3,9; 5,8) 68 (59; 74)* *p < 0,0001, **p < 0,0001 – analiza eksploracyjna Wpływ na złamania całego bliższego końca kości udowej Denosumab wykazał 40% zmniejszenie ryzyka względnego (zmniejszenie ryzyka bezwzględnego o 0,5%) złamań całego bliższego końca kości udowej (p < 0,05) w okresie 3 lat. Częstość złamań całego bliższego końca kości udowej w okresie 3 lat wynosiła 1,2% w grupie placebo, w porównaniu z 0,7% w grupie leczonej denosumabem. W analizie post-hoc u kobiet w wieku > 75 lat podczas stosowania denosumabu obserwowano 62% zmniejszenie ryzyka względnego (zmniejszenie ryzyka bezwzględnego o 1,4%, p < 0,01). Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Denosumab istotnie zmniejszył częstość złamań wszystkich typów/grup (patrz tabela 3). Tabela 3. Wpływ denosumabu na ryzyko wystąpienia złamań klinicznych w okresie 3 lat Odsetek kobiet ze złamaniem (%)+ Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego (%) (95% CI) Zmniejszenie ryzyka względnego (%) (95% CI) Placebo n = 3 906 Denosumab n = 3 902 Jakiekolwiek złamanie kliniczne 1 10,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19; 41)*** Kliniczne złamanie kręgu 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53; 80)*** Złamanie pozakręgowe 2 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5; 33)** Główne złamanie pozakręgowe 3 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3; 34)* Główne złamanie osteoporotyczne 4 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22; 45)*** *p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (drugorzędowy punkt końcowy uwzględniony w korekcie dla wielokrotności), ***p ≤ 0,0001 + Częstość zdarzeń na podstawie oszacowań Kaplana-Meiera w okresie 3 lat. 1 Obejmuje kliniczne złamania kręgów oraz złamania pozakręgowe. 2 Nie obejmuje złamań kręgów, czaszki, kości twarzy, żuchwy, kości śródręcza, paliczków palców rąk i stóp. 3 Obejmuje miednicę, dalszą część kości udowej, bliższą część piszczeli, żebra, bliższą część kości ramiennej, przedramię i cały bliższy koniec kości udowej. 4 Obejmuje kliniczne złamania kręgów, złamania całego bliższego końca kości udowej, przedramienia i kości ramiennej, według definicji WHO. Denosumab zmniejszył ryzyko złamań pozakręgowych u kobiet z wyjściową BMD szyjki kości udowej ≤ −2,5 (35% zmniejszenie ryzyka względnego, 4,1% zmniejszenie ryzyka bezwzględnego, p < 0,001, analiza eksploracyjna). Zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów, złamań pozakręgowych i złamań całego bliższego końca kości udowej podczas leczenia denosumabem było w okresie 3 lat spójne, niezależnie od wyjściowego 10-letniego ryzyka złamania. Wpływ na gęstość mineralną kości Denosumab (w porównaniu z placebo) po 1, 2 i 3 latach istotnie zwiększył BMD we wszystkich mierzonych miejscach klinicznych. W ciągu 3 lat denosumab zwiększył BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 9,2%, całego bliższego końca kości udowej o 6,0%, szyjki kości udowej o 4,8%, krętarza kości udowej o 7,9%, dalszej 1/3 kości promieniowej o 3,5% i całego ciała o 4,1% (wszystkie p < 0,0001). W badaniach klinicznych oceniających skutki odstawienia denosumabu wartość BMD wracała w przybliżeniu do stężeń sprzed leczenia i pozostawała wyższa niż w grupie placebo przez 18 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Dane te wskazują, że dla utrzymania efektu denosumab należy podawać w sposób ciągły. Ponowne rozpoczęcie leczenia denosumabem prowadziło do podobnego wzrostu BMD jak po pierwszym podaniu denosumabu. Otwarte przedłużone badanie leczenia osteoporozy pomenopauzalnej Do 7-letniego, międzynarodowego, wieloośrodkowego, otwartego, jednoramiennego przedłużenia badania oceniającego długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność denosumabu włączono łącznie 4 550 pacjentek (2 343 denosumab i 2 207 placebo), u których w opisanym powyżej badaniu rejestracyjnym pominięto najwyżej jedną dawkę badanego leku i które ukończyły 36. miesiąc badania. W przedłużeniu badania wszystkie pacjentki otrzymywały denosumab w dawce 60 mg co 6 miesięcy oraz codziennie przyjmowały wapń (co najmniej 1 g) i witaminę D (co najmniej 400 IU). Łącznie 2 626 osób (58% kobiet włączonych do przedłużenia badania, tj. 34% kobiet włączonych do badania rejestracyjnego) ukończyło przedłużenie badania. U pacjentek leczonych denosumabem przez okres do 10 lat wartość BMD w stosunku do wartości wyjściowych z początku badania rejestracyjnego zwiększyła się o 21,7% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 9,2% w całym bliższym końcu kości udowej, o 9,0% w szyjce kości udowej, o 13,0% w krętarzu i o 2,8% w dalszej 1/3 kości promieniowej. Średni wskaźnik T BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa pod koniec badania wynosił −1,3 u pacjentek leczonych przez 10 lat. Punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa była ocena częstości złamań, jednak skuteczności w zapobieganiu złamaniom nie można oszacować ze względu na dużą liczbę przerwań leczenia i otwarty układ badania. Skumulowana częstość nowych złamań kręgów i pozakręgowych wynosiła odpowiednio około 6,8% i 13,1% u pacjentek pozostających na leczeniu denosumabem przez 10 lat (n = 1278). Pacjentki, które nie ukończyły badania z jakiegokolwiek powodu, miały podczas leczenia większą częstość złamań. Podczas przedłużenia badania wystąpiło trzynaście ocenionych przypadków martwicy kości żuchwy (ONJ) i dwa ocenione przypadki atypowego złamania kości udowej. Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne u mężczyzn z osteoporozą Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 1 rok oceniano u 242 mężczyzn w wieku 31–84 lat. Z badania wykluczono osoby z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Wszyscy mężczyźni przyjmowali codziennie wapń (co najmniej 1 000 mg) i witaminę D (co najmniej 800 IU). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była procentowa zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa; nie oceniano wpływu na częstość złamań. W ciągu 12 miesięcy denosumab istotnie zwiększył BMD we wszystkich mierzonych miejscach klinicznych w porównaniu z placebo: o 4,8% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 2,0% w całym bliższym końcu kości udowej, o 2,2% w szyjce kości udowej, o 2,3% w krętarzu kości udowej i o 0,9% w dalszej 1/3 kości promieniowej (wszystkie p < 0,05). Denosumab zwiększył BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa względem wartości wyjściowej u 94,7% mężczyzn po 1 roku. Istotny wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym bliższym końcu kości udowej, szyjce kości udowej i krętarzu kości udowej obserwowano po 6 miesiącach (p < 0,0001). Histologiczne badanie kości u kobiet po menopauzie i u mężczyzn z osteoporozą Histologiczne badanie kości przeprowadzono u 62 kobiet po menopauzie z osteoporozą lub utratą masy kostnej, które wcześniej nie były leczone z powodu osteoporozy lub przeszły z wcześniejszego leczenia alendronianem na 1–3-letnie leczenie denosumabem. W ramach przedłużenia badania u kobiet po menopauzie z osteoporozą pięćdziesiąt dziewięć kobiet wzięło udział w podbadaniu z biopsją kości w 24. miesiącu (n = 41) i (lub) w 84. miesiącu (n = 22). Histologiczne badanie kości przeprowadzono również u 17 mężczyzn z osteoporozą po rocznym leczeniu denosumabem. Wyniki biopsji kości wykazywały prawidłową architekturę i jakość kości bez cech zaburzeń mineralizacji, kości włóknistej lub zwłóknienia szpiku kostnego. Wyniki histomorfometrii w przedłużeniu badania u kobiet po menopauzie z osteoporozą wykazały, że antyresorpcyjne działanie denosumabu, oceniane na podstawie pomiaru częstości aktywacji i tempa tworzenia kości, było jednakowe przez cały okres badania. Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne u pacjentów z utratą masy kostnej w związku z deprywacją androgenową Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u mężczyzn z histologicznie potwierdzonym nieprzerzutowym rakiem gruczołu krokowego leczonych ADT (1 468 mężczyzn w wieku 48–97 lat) ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia złamania (definiowanym jako wiek > 70 lat lub wiek < 70 lat ze wskaźnikiem T BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, całego bliższego końca kości udowej lub szyjki kości udowej < −1,0 lub osteoporotyczne złamanie w wywiadzie). Wszyscy mężczyźni przyjmowali codziennie wapń (co najmniej 1 000 mg) i witaminę D (co najmniej 400 IU). Denosumab w ciągu 3 lat leczenia istotnie zwiększył BMD we wszystkich mierzonych miejscach klinicznych w porównaniu z placebo: o 7,9% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 5,7% w całym bliższym końcu kości udowej, o 4,9% w szyjce kości udowej, o 6,9% w krętarzu, o 6,9% w dalszej 1/3 kości promieniowej i o 4,7% w całym ciele (wszystkie p < 0,0001). W zaplanowanej prospektywnie analizie eksploracyjnej odnotowano istotny wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym bliższym końcu kości udowej, szyjce kości udowej i krętarzu kości udowej już po 1 miesiącu od podania dawki początkowej. Denosumab wykazał istotne zmniejszenie ryzyka względnego nowych złamań kręgów: 85% (zmniejszenie ryzyka bezwzględnego o 1,6%) po 1 roku, 69% (zmniejszenie ryzyka bezwzględnego o 2,2%) po 2 latach i 62% (zmniejszenie ryzyka bezwzględnego o 2,4%) po 3 latach (wszystkie p < 0,01). Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne u pacjentek z utratą masy kostnej w związku z leczeniem uzupełniającym inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 2 lata oceniano u kobiet z nieprzerzutowym rakiem piersi (252 kobiety w wieku 35–84 lat) i wyjściowym wskaźnikiem T BMD w zakresie od −1,0 do −2,5 w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym bliższym końcu kości udowej i szyjce kości udowej. Wszystkie kobiety przyjmowały codziennie wapń (co najmniej 1 000 mg) i witaminę D (co najmniej 400 IU). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była procentowa zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa; nie oceniano skuteczności w zakresie częstości złamań. Denosumab w porównaniu z placebo istotnie zwiększył w ciągu 2 lat BMD we wszystkich mierzonych miejscach klinicznych: o 7,6% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 4,7% w całym bliższym końcu kości udowej, o 3,6% w szyjce kości udowej, o 5,9% w krętarzu kości udowej, o 6,1% w dalszej 1/3 kości promieniowej i o 4,2% w całym ciele (wszystkie p < 0,0001). Leczenie utraty masy kostnej związanej z ogólnoustrojowym leczeniem glikokortykosteroidami Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu badano u 795 pacjentów (70% kobiet i 30% mężczyzn) w wieku 20–94 lat leczonych ≥ 7,5 mg prednizonu doustnie na dobę (lub równoważnikiem). Oceniano dwie subpopulacje: stale przyjmujących glikokortykosteroidy (≥ 7,5 mg prednizonu lub jego równoważnika na dobę przez ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania, n = 505) oraz nowo rozpoczynających leczenie glikokortykosteroidami (≥ 7,5 mg prednizonu lub jego równoważnika na dobę przez < 3 miesiące przed włączeniem do badania, n = 290). Pacjentów randomizowano (1:1) do denosumabu w dawce 60 mg podawanego podskórnie raz na 6 miesięcy lub do risedronianu w dawce 5 mg podawanego doustnie raz na dobę (czynna kontrola) przez 2 lata. Pacjenci otrzymywali dobową dawkę wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 IU). Wpływ na gęstość mineralną kości (Bone Mineral Density, BMD) W subpopulacji stale przyjmujących glikokortykosteroidy denosumab wykazał większy wzrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z risedronianem po 1 roku (denosumab 3,6%, risedronian 2,0%; p < 0,001) i po 2 latach (denosumab 4,5%, risedronian 2,2%; p < 0,001). W subpopulacji nowo rozpoczynających leczenie glikokortykosteroidami denosumab wykazał większy wzrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z risedronianem po 1 roku (denosumab 3,1%, risedronian 0,8%; p < 0,001) i po 2 latach (denosumab 4,6%, risedronian 1,5%; p < 0,001). Ponadto denosumab wykazał istotnie większe średnie procentowe zwiększenie BMD w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z risedronianem w całym bliższym końcu kości udowej, szyjce kości udowej i krętarzu kości udowej. Badanie nie miało na celu wykazania różnicy w częstości poszczególnych złamań. Po 1 roku częstość nowego, radiologicznie potwierdzonego złamania kręgu u pacjentów wynosiła 2,7% (denosumab) vs 3,2% (risedronian). Częstość złamania pozakręgowego u pacjentów wynosiła 4,3% (denosumab) vs 2,5% (risedronian). Po 2 latach odpowiednie wartości wynosiły 4,1% vs 5,8% dla nowych radiologicznie potwierdzonych złamań kręgów oraz 5,3% vs 3,8% dla złamań pozakręgowych. Większość złamań wystąpiła w subpopulacji stale przyjmujących glikokortykosteroidy. Populacja pediatryczna W jednoramiennym badaniu fazy III oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę u dzieci z wrodzoną łamliwością kości (osteogenesis imperfecta) w wieku od 2 do 17 lat, z czego 52,3% stanowili chłopcy, a 88,2% rasa biała. Łącznie 153 pacjentom początkowo podawano denosumab podskórnie (s.c.) w dawce 1 mg/kg (maksymalnie 60 mg) co 6 miesięcy przez 36 miesięcy. U 60 pacjentów odstęp między dawkami zmieniono następnie na co 3 miesiące. W 12. miesiącu przy podawaniu co 3 miesiące wartość najmniejszych kwadratów (LS) średniej (błąd standardowy, SE) zmiany w stosunku do wartości wyjściowej BMD według wskaźnika Z odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiła 1,01 (0,12). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi przy podawaniu co 6 miesięcy były bóle stawów (45,8%), ból kończyn (37,9%), ból pleców (32,7%) i hiperkalciuria (32,0%). Hiperkalcemię zgłaszano przy podawaniu co 6 miesięcy (19%) i co 3 miesiące (36,7%). Ciężką postać hiperkalcemii (13,3%) zgłaszano przy podawaniu co 3 miesiące. W badaniu przedłużonym (n = 75) obserwowano ciężką postać hiperkalcemii (18,5%) przy podawaniu co 3 miesiące. Badania zostały przedwcześnie zakończone z powodu wystąpienia działań niepożądanych zagrażających życiu i koniecznych hospitalizacji w następstwie hiperkalcemii (patrz punkt 4.2). W jednym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z grupami równoległymi, w którym uczestniczyło 24 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z osteoporozą indukowaną glikokortykosteroidami i które oceniało zmiany BMD według wskaźnika Z odcinka lędźwiowego kręgosłupa w stosunku do wartości wyjściowej, nie określono bezpieczeństwa i skuteczności, w związku z czym denosumabu nie należy stosować w tym wskazaniu. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z referencyjnym produktem leczniczym zawierającym denosumab we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu utraty tkanki kostnej związanej z hormonalnym leczeniem ablacyjnym oraz w podgrupach populacji pediatrycznej poniżej 2. roku życia w leczeniu osteoporozy. Informacje o stosowaniu w populacji pediatrycznej, patrz punkt 4.2.