Adadut

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory testosteronu 5-alfa-reduktazy.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Kod ATC: G04CB02. Dutasteryd zmniejsza stężenie krążącego dihydrotestosteronu (DHT) poprzez hamowanie izoenzymów 5-alfa-reduktazy typu 1 i typu 2, odpowiedzialnych za przemianę testosteronu w DHT. Dutasteryd w monoterapii Wpływ na DHT/testosteron Wpływ dobowych dawek dutasterydu polegający na zmniejszeniu stężenia DHT jest zależny od dawki i obserwowany po jednym (zmniejszenie o 85%) do dwóch (zmniejszenie o 90%) tygodniach. U pacjentów z BPH leczonych dutasterydem w dawce 0,5 mg na dobę mediana zmniejszenia stężenia DHT w surowicy wynosiła po 1 roku 94%, po 2 latach 93%, natomiast mediana zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy zarówno po 1, jak i po 2 latach wynosiła 19%. Wpływ na objętość gruczołu krokowego Istotne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego obserwowano już po jednym miesiącu od rozpoczęcia leczenia, a zmniejszanie postępowało do 24. miesiąca (p <0,001). Po 12 miesiącach dutasteryd powodował średnie zmniejszenie całkowitej objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z wartości wyjściowej 54,9 ml do 42,1 ml), w porównaniu ze średnim zmniejszeniem o 0,5% w grupie placebo (z 54,0 ml do 53,7 ml). Już po jednym miesiącu wystąpiło również istotne (p <0,001) zmniejszenie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego, które również utrzymywało się do 24. miesiąca. Po 12 miesiącach dutasteryd powodował średnie zmniejszenie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego o 17,8% (z wartości wyjściowej 26,8 ml do 21,4 ml), w porównaniu ze średnim zwiększeniem objętości strefy przejściowej o 7,9% w grupie placebo (z 26,8 ml do 27,5 ml). Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego obserwowane podczas pierwszych dwóch lat fazy podwójnie zaślepionej utrzymywało się przez kolejne 2 lata otwartej fazy przedłużonej badań. Zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego prowadzi do złagodzenia objawów oraz zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu (OZM) i konieczności zabiegu chirurgicznego związanego z BPH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trzech dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych, kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badaniach oceniających skuteczność pierwszorzędową, dutasteryd w dawce 0,5 mg/dobę lub placebo oceniano u 4325 mężczyzn z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami BPH, z objętością gruczołu krokowego ≥30 ml i wartością PSA w zakresie 1,5–10 ng/ml. Badania kontynuowano następnie w fazie otwartej do 4 lat, a wszyscy pacjenci pozostający w badaniu otrzymywali dutasteryd w tej samej dawce 0,5 mg. W badaniu do 4 lat pozostało 37% pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do grupy placebo i 40% pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do grupy leczonej dutasterydem. Większość (71%) z 2340 osób w fazie otwartej ukończyła kolejne 2 lata leczenia w fazie otwartej. Najważniejszymi parametrami skuteczności klinicznej były wskaźnik objawów według Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (American Urological Association Symptom Index, AUA-SI), maksymalny przepływ moczu (Qmax) oraz częstość występowania ostrego zatrzymania moczu (OZM) i zabiegu chirurgicznego związanego z BPH. AUA-SI to siedmiopunktowy kwestionariusz dotyczący objawów związanych z BPH, z maksymalną osiągalną punktacją 35. Średni wynik wyjściowy wynosił około 17. Po sześciu miesiącach, po jednym roku i po dwóch latach w grupie placebo uzyskano średnią poprawę o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, natomiast w grupie dutasterydu średnią poprawę o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Różnice między grupami były istotne statystycznie. Poprawa AUA-SI obserwowana w pierwszych 2 latach fazy podwójnie zaślepionej utrzymywała się również w kolejnych 2 latach fazy otwartej. Qmax (maksymalny przepływ moczu) Średnia wyjściowa wartość Qmax w badaniach wynosiła około 10 ml/s (prawidłowe wartości Qmax wynoszą ≥15 ml/s). Po roku i po dwóch latach leczenia przepływ w grupie placebo uległ poprawie o 0,8 i 0,9 ml/s, natomiast w grupie dutasterydu o 1,7 i 2,0 ml/s. Różnica między grupą placebo a grupą dutasterydu była istotna statystycznie od 1. do 24. miesiąca. Zwiększenie maksymalnego przepływu moczu obserwowane podczas pierwszych 2 lat fazy podwójnie zaślepionej utrzymywało się również w kolejnych 2 latach fazy otwartej. Ostre zatrzymanie moczu i interwencja chirurgiczna Po dwóch latach leczenia częstość OZM w grupie placebo wynosiła 4,2%, a w grupie dutasterydu 1,8% (zmniejszenie ryzyka o 57%). Różnica ta jest istotna statystycznie i oznacza, że 42 pacjentów musi być leczonych przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73), aby zapobiec jednemu przypadkowi OZM. Częstość zabiegu chirurgicznego związanego z BPH po dwóch latach leczenia wynosiła w grupie placebo 4,1%, a w grupie dutasterydu 2,2% (zmniejszenie ryzyka o 48%). Różnica ta jest istotna statystycznie i oznacza, że 51 pacjentów musi być leczonych przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109), aby zapobiec jednej interwencji chirurgicznej. Wpływ na owłosienie Wpływ dutasterydu na owłosienie nie był formalnie badany w badaniach klinicznych III fazy, jednak inhibitory 5-alfa-reduktazy mogłyby ograniczyć wypadanie włosów i wspierać porost włosów u osób z łysieniem typu męskiego (łysieniem androgenowym typu męskiego). Czynność tarczycy Czynność tarczycy oceniano w rocznym badaniu u zdrowych mężczyzn. Podczas stosowania dutasterydu stężenia wolnej tyroksyny były stabilne, jednak na koniec rocznego stosowania dutasterydu, w porównaniu z placebo, stężenia TSH były nieznacznie zwiększone (o 0,4 mIU/ml). Stężenia TSH były zmienne, lecz mediany stężeń TSH (1,4–1,9 mIU/ml) pozostały w prawidłowym zakresie wartości (0,5–5/6 mIU/ml), stężenia wolnej tyroksyny były stabilne w prawidłowym zakresie i podobne podczas stosowania dutasterydu i placebo, dlatego zmiany TSH nie zostały uznane za istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono jakichkolwiek oznak świadczących o niekorzystnym wpływie dutasterydu na czynność tarczycy. Nowotwór piersi W dwuletnich badaniach klinicznych obejmujących 3374 pacjentolat ekspozycji na dutasteryd, a w okresie rejestracji dwuletniego, otwartego okresu przedłużonego, zgłoszono 2 przypadki raka piersi u pacjentów leczonych dutasterydem oraz 1 przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W 4-letnich badaniach klinicznych CombAT i REDUCE, obejmujących 17 489 pacjentolat ekspozycji na dutasteryd oraz 5027 pacjentolat ekspozycji na połączenie dutasterydu i tamsulosyny, nie zgłoszono żadnego przypadku raka piersi w żadnej z grup leczenia. Dwa kliniczno-kontrolne badania epidemiologiczne, jedno przeprowadzone w USA (n = 339 przypadków raka piersi i n = 6780 osób w grupie kontrolnej), a drugie z bazy danych medycznych w Wielkiej Brytanii (n = 398 przypadków raka piersi i n = 3930 osób w grupie kontrolnej), nie wykazały zwiększenia ryzyka rozwoju raka piersi u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki pierwszego badania nie wykazały dodatniego związku z rakiem piersi u mężczyzn (ryzyko względne dla ≥1 roku stosowania przed rozpoznaniem raka piersi w porównaniu z <1 rokiem stosowania: 0,70; 95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu szacowany iloraz ryzyka raka piersi w związku ze stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy w porównaniu z brakiem stosowania wynosił 1,08; 95% CI 0,62; 1,87. Nie wykazano związku przyczynowego między występowaniem raka piersi u mężczyzn a długotrwałym stosowaniem dutasterydu. Wpływ na płodność u mężczyzn Wpływ dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę na właściwości nasienia oceniano u zdrowych ochotników w wieku od 18 do 52 lat (n=27 dla dutasterydu, n=23 dla placebo) w okresie 52 tygodni leczenia oraz 24 tygodni obserwacji po leczeniu. Po 52 tygodniach obserwowano średnie procentowe zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej liczby plemników, objętości nasienia oraz ruchliwości plemników o 23%, 26% i 18% w grupie dutasterydu w porównaniu ze zmianami w stosunku do wartości wyjściowych w grupie placebo. Stężenie i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach obserwacji po leczeniu średnia procentowa zmiana całkowitej liczby plemników w grupie dutasterydu pozostała o 23% mniejsza od wartości wyjściowej. Chociaż średnie wartości wszystkich parametrów we wszystkich punktach czasowych pozostały w zakresie wartości prawidłowych i nie osiągnęły wcześniej zdefiniowanego kryterium istotnej klinicznie zmiany (30%), u dwóch osób w grupie dutasterydu po 52 tygodniach leczenia liczba plemników zmniejszyła się o ponad 90% w stosunku do wartości wyjściowych, z częściowym powrotem wartości w 24. tygodniu obserwacji. Nie można wykluczyć możliwości zmniejszenia płodności u mężczyzn. Dutasteryd w skojarzeniu z alfa-adrenolitykiem tamsulosyną W wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupami równoległymi (badanie CombAT) oceniano dutasteryd w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623), tamsulosynę w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) lub skojarzenie dutasterydu 0,5 mg z tamsulosyną 0,4 mg (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanymi i ciężkimi objawami BPH, z objętością gruczołu krokowego ≥30 ml oraz wartościami PSA w zakresie 1,5–10 ng/ml. Około 53% uczestników było wcześniej leczonych inhibitorem 5-alfa-reduktazy lub alfa-adrenolitykiem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach badania była zmiana w Międzynarodowej Skali Objawów Prostaty (IPSS), ośmiopunktowym kwestionariuszu opartym na AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe parametry skuteczności po 2 latach obejmowały maksymalny przepływ moczu (Qmax) i objętość gruczołu krokowego. W ocenie zmiany w skali IPSS leczenie skojarzone uzyskało istotną poprawę w porównaniu z dutasterydem od 3. miesiąca i w porównaniu z tamsulosyną od 9. miesiąca. W ocenie zmiany Qmax leczenie skojarzone uzyskało istotną poprawę w porównaniu zarówno z dutasterydem, jak i tamsulosyną od 6. miesiąca. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności po 4 latach leczenia był czas do pierwszego wystąpienia OZM lub konieczności zabiegu chirurgicznego z powodu BPH. Po 4 latach leczenia leczenie skojarzone istotnie statystycznie zmniejszało ryzyko OZM lub zabiegu chirurgicznego z powodu BPH (zmniejszenie ryzyka o 65,8%, p <0,001 [95% CI 54,7%–74,1%]) w porównaniu z monoterapią tamsulosyną. Częstość OZM lub zabiegu chirurgicznego z powodu BPH do 4. roku leczenia wynosiła 4,2% w grupie leczenia skojarzonego i 11,9% w grupie tamsulosyny (p <0,001). W porównaniu z monoterapią dutasterydem leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko OZM lub zabiegu chirurgicznego z powodu BPH o 19,6% (p=0,18 [95% CI –10,9%–41,7%]). Częstość OZM lub zabiegu chirurgicznego z powodu BPH do 4. roku wynosiła 4,2% przy leczeniu skojarzonym i 5,2% przy leczeniu dutasterydem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do progresji klinicznej (zdefiniowanej jako łącznie: pogorszenie IPSS o ≥4 punkty, działania niepożądane związane z BPH, OZM, nietrzymanie moczu, zakażenia układu moczowego (ZUM) i niewydolność nerek), zmianę w IPSS (International Prostate Symptom Score), maksymalny przepływ moczu (Qmax) oraz objętość gruczołu krokowego. Wyniki po 4 latach leczenia podsumowano poniżej: parametry przedział czasu skojarzenie dutasteryd tamsulosyna OZM lub zabieg chirurgiczny z powodu BPH (%) częstość w 48 miesiącu 4,2 5,2 11,9 a progresja kliniczna* (%) 48. miesiąc 12,6 17,8 b 21,5 a IPSS (jednostki) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [16,6] –6,3 [16,4] –5,3 b [16,4] –3,8 a Qmax (ml/s) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7 a objętość gruczołu krokowego (ml) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [54,7] –27,3 [54,6] –28,0 [55,8] +4,6 a objętość strefy przejściowej gruczołu krokowego (ml) # [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [27,7] –17,9 [30,3] –26,5 [30,5] 18,2 a BPH Impact Index (BII) (jednostki) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [5,3] –2,2 [5,3] –1,8 b [5,3] –1,2 a IPSS pytanie 8 (stan zdrowia związany z BPH) (jednostki) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [3,6] –1,5 [3,6] –1,3 b [3,6] –1,1 a Wartości wyjściowe są wartościami średnimi, a zmiany od wartości wyjściowych są skorygowanymi średnimi zmianami. * Progresję kliniczną zdefiniowano łącznie jako: pogorszenie IPSS o ≥4 punkty, OZM związane z BPH, nietrzymanie moczu, ZUM i niewydolność nerek. # Oceniane w wybranych ośrodkach (13% randomizowanych pacjentów). a Leczenie skojarzone osiągnęło istotność statystyczną (p <0,001) w porównaniu z tamsulosyną w 48. miesiącu. b Leczenie skojarzone osiągnęło istotność statystyczną (p <0,001) w porównaniu z dutasterydem w 48. miesiącu. Sercowo-naczyniowe działania niepożądane W 4-letnim badaniu oceniającym dutasteryd w skojarzeniu z tamsulosyną u 4844 mężczyzn z BPH (badanie CombAT) częstość zbiorczego parametru niewydolności serca w grupie leczenia skojarzonego (14/1610; 0,9%) była większa niż w obu grupach monoterapii: dutasteryd (4/1623; 0,2%) i tamsulosyna (10/1611; 0,6%). W odrębnym czteroletnim badaniu oceniającym 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z wcześniejszą ujemną biopsją w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściową wartością PSA w zakresie 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku 50–60 lat lub 3,0 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60. roku życia (badanie REDUCE) większą częstość zbiorczego pojęcia niewydolności serca obserwowano u osób stosujących dutasteryd w dawce 0,5 mg raz na dobę (30/4105; 0,7%) w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo (16/4126; 0,4%). Analiza post-hoc tego badania wykazała większą częstość zbiorczego pojęcia niewydolności serca u osób stosujących dutasteryd jednocześnie z alfa-adrenolitykiem (12/1152; 1,0%) w porównaniu z osobami stosującymi dutasteryd bez alfa-adrenolityku (18/2953; 0,6%), placebo z alfa-adrenolitykiem (1/1399; <0,1%) lub placebo bez alfa-adrenolityku (15/2727; 0,6%) (patrz punkt 4.4). W metaanalizie 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo lub komparatorem badań klinicznych (n = 18 802) oceniających ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych wynikających ze stosowania dutasterydu (w porównaniu z grupami kontrolnymi) nie stwierdzono żadnego spójnego, istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) ani udaru mózgu (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64). Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości W czteroletnim porównaniu placebo i dutasterydu u 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z wcześniejszą ujemną biopsją w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściową wartością PSA w zakresie 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku 50–60 lat lub 3,0 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60. roku życia (badanie REDUCE) dane z biopsji igłowej (wymaganej zasadniczo przez protokół) były dostępne u 6706 osób do analizy w celu ustalenia wskaźnika Gleasona. W tym badaniu u 1517 osób rozpoznano raka gruczołu krokowego. Większość raków gruczołu krokowego wykrywanych biopsją w obu grupach leczenia rozpoznano jako raki o niskim stopniu złośliwości (Gleason 5–6, 70%). W grupie dutasterydu (n=29; 0,9%) stwierdzono większą częstość raków gruczołu krokowego ze wskaźnikiem Gleasona 8–10 w porównaniu z grupą placebo (n=19; 0,6%) (p=0,15). W 1. i 2. roku liczba osób z rakiem ze wskaźnikiem Gleasona 8–10 była podobna w grupie leczonej dutasterydem (n=17; 0,5%) i w grupie placebo (n=18; 0,5%). W 3. i 4. roku w grupie leczonej dutasterydem (n=12; 0,5%) rozpoznano więcej raków ze wskaźnikiem Gleasona 8–10 w porównaniu z grupą placebo (n=1; <0,1%) (p = 0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących wpływu dutasterydu na ryzyko raka gruczołu krokowego u mężczyzn po 4 latach. Odsetek osób, u których rozpoznano raka gruczołu krokowego ze wskaźnikiem Gleasona 8–10, w trakcie okresu badania (1. i 2. rok oraz 3. i 4. rok) był jednakowy w grupie dutasterydu (0,5% w każdym okresie leczenia), natomiast w grupie placebo odsetek osób z rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego ze wskaźnikiem Gleasona 8–10 był mniejszy w 3. i 4. roku w porównaniu z 1. i 2. rokiem (<0,1% vs. 0,5%) (patrz punkt 4.4). W częstości raków ze wskaźnikiem Gleasona 7–10 nie było różnic (p = 0,81). W dwuletnim badaniu obserwacyjnym uzupełniającym badanie REDUCE nie zidentyfikowano żadnych nowych przypadków raka gruczołu krokowego ze wskaźnikiem Gleasona 8–10. W 4-letnim badaniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (CombAT), w którym wykonanie biopsji nie było wymagane przez protokół, a wszystkie rozpoznania raka gruczołu krokowego były oparte na uzasadnionych biopsjach, częstość raka gruczołu krokowego ze wskaźnikiem Gleasona 8–10 wynosiła (n=8; 0,5%) dla dutasterydu, (n=11; 0,7%) dla tamsulosyny oraz (n=5; 0,3%) dla leczenia skojarzonego. Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (z których dwa były oparte na całkowitej populacji 174 895 osób, jedno na populacji 13 892 osób, a jedno na populacji 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z występowaniem raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani z rakiem gruczołu krokowego, ani z umieralnością ogólną. Związek między dutasterydem a rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie został dotychczas wyjaśniony. Wpływ na funkcje seksualne Wpływ stałego skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną na funkcje seksualne oceniano w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u aktywnych seksualnie mężczyzn z BPH (n = 243 skojarzenie dutasteryd-tamsulosyna, n = 246 placebo). W grupie leczonej skojarzeniem w okresie 12 miesięcy obserwowano istotne statystycznie (p <0,001) większe zmniejszenie (pogorszenie) wyniku w kwestionariuszu Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ). Zmniejszenie wiązało się głównie z pogorszeniem w obszarze ejakulacji i ogólnego zadowolenia, a nie z problemami w obszarze erekcji. Działania te nie wpłynęły na odczucia uczestników badania, którym podawano skojarzenie; przez cały czas trwania badania oceniano u nich istotnie statystycznie większe zadowolenie w porównaniu z placebo (p <0,05). W badaniu tym seksualne działania niepożądane występowały w okresie 12 miesięcy leczenia, a około połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Wiadomo, że skojarzenie dutasterydu z tamsulosyną oraz dutasteryd w monoterapii powodują działania niepożądane dotyczące funkcji seksualnych (patrz punkt 4.8). Jak obserwowano w innych badaniach klinicznych, w tym CombAT i REDUCE, częstość działań niepożądanych związanych z funkcjami seksualnymi stopniowo zmniejsza się w miarę kontynuowania leczenia.