Adatam Duo

Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych, kod ATC: G04CA52 Dutasteryd/tamsulosyna jest połączeniem dwóch substancji czynnych: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-α-reduktazy (5 ARI) oraz tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów α1a i α1d adrenergicznych. Obie substancje czynne wykazują komplementarny mechanizm działania, który szybko łagodzi objawy choroby, poprawia przepływ moczu oraz zmniejsza ryzyko ostrego zatrzymania moczu (OZM) i konieczność interwencji chirurgicznej w związku z ŁRG. Dutasteryd hamuje oba izoenzymy 5-α-reduktazy (typu 1 i typu 2), odpowiedzialne za przekształcanie testosteronu w dihydrotestosteron (DHT). DHT jest androgenem zasadniczo odpowiedzialnym za rozrost gruczołu krokowego oraz rozwój ŁRG. Tamsulosyna hamuje receptory adrenergiczne α1a i α1d w mięśniówce gładkiej gruczołu krokowego oraz szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów α1 w gruczole krokowym stanowi podtyp α1a. Jednoczesne podawanie dutasterydu i tamsulosyny Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne ze stosowania skojarzonego dutasterydu i tamsulosyny. W czteroletnim, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupami równoległymi oceniano dutasteryd 0,5 mg/dobę (n=1 623), tamsulosynę 0,4 mg/dobę (n=1 611) lub skojarzenie dutasterydu 0,5 mg z tamsulosyną 0,4 mg (n=1 610) u mężczyzn z umiarkowanymi do ciężkich objawami ŁRG, z objętością gruczołu krokowego ≥30 ml i wartościami PSA w zakresie 1,5–10 ng/ml. Około 53% pacjentów było uprzednio leczonych inhibitorem 5-alfa reduktazy lub antagonistą receptorów alfa1-adrenergicznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w pierwszych dwóch latach badania była zmiana w Międzynarodowej Skali Objawów ze strony Gruczołu Krokowego (International Prostate Symptom Score, IPSS), ośmiopunktowym kwestionariuszu opartym na AUA-SI, z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe parametry skuteczności po 2 latach obejmowały maksymalny przepływ cewkowy (Qmax) oraz objętość gruczołu krokowego. W ocenie zmiany punktacji IPSS leczenie skojarzone wykazało istotną poprawę w stosunku do dutasterydu od 3. miesiąca, a w stosunku do tamsulosyny od 9. miesiąca. W ocenie zmiany Qmax leczenie skojarzone wykazało istotną poprawę w stosunku zarówno do dutasterydu, jak i tamsulosyny od 6. miesiąca. Skojarzenie dutasterydu z tamsulosyną prowadzi do wyraźniejszego złagodzenia objawów niż poszczególne substancje czynne produktu w monoterapii. Po dwóch latach leczenia podczas jednoczesnego podawania wykazano statystycznie znamienną średnią poprawę punktacji objawowej w stosunku do wartości wyjściowych o -6,2 punktu. Skorygowana średnia poprawa szybkości przepływu moczu w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 2,4 ml/s przy podawaniu skojarzonym, 1,9 ml/s w grupie dutasterydu i 0,9 ml/s w grupie tamsulosyny. Skorygowana średnia poprawa wskaźnika BPH Impact Index (BII) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -2,1 punktu przy podawaniu skojarzonym, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Przy podawaniu skojarzonym poprawa szybkości przepływu moczu i BII była statystycznie znamienna w porównaniu z obiema monoterapiami. Zmniejszenie całkowitej objętości gruczołu krokowego oraz objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia było statystycznie znamienne przy podawaniu skojarzonym w porównaniu z monoterapią tamsulosyną. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności po 4 latach leczenia był czas do pierwszego wystąpienia OZM lub konieczności interwencji chirurgicznej z powodu ŁRG. Po 4 latach leczenia leczenie skojarzone w sposób statystycznie znamienny zmniejszało ryzyko OZM lub interwencji chirurgicznej z powodu ŁRG (zmniejszenie ryzyka o 65,8% p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu z monoterapią tamsulosyną. Częstość występowania OZM lub interwencji chirurgicznej z powodu ŁRG do 4. roku leczenia wyniosła 4,2% w grupie leczenia skojarzonego i 11,9% w grupie tamsulosyny (p<0,001). W porównaniu z monoterapią dutasterydem leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko OZM lub interwencji chirurgicznej z powodu ŁRG o 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania OZM lub interwencji chirurgicznej z powodu ŁRG do 4. roku w grupie dutasterydu wyniosła 5,2%. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do progresji klinicznej (definiowanej jako zbiór następujących parametrów: pogorszenie IPSS o ≥4 punkty, OZM związane z ŁRG, nietrzymanie moczu, zakażenia dróg moczowych (ZUM) oraz niewydolność nerek), zmianę w IPSS (International Prostate Symptom Score), maksymalny przepływ cewkowy (Qmax) oraz objętość gruczołu krokowego. IPSS jest 8-punktowym kwestionariuszem opartym na AUA-SI, z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Wyniki po 4 latach leczenia podsumowano poniżej: Parametr Punkt czasowy Skojarzenie Dutasteryd Tamsulosyna OZM lub interwencja chirurgiczna z powodu ŁRG (%) Częstość po 48 miesiącach 4,2 5,2 11,9a Progresja kliniczna* (%) 48. miesiąc 12,6 17,8b 21,5a IPSS (jednostki) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmax (ml/s) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a Objętość gruczołu krokowego (ml) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (% zmiana od wartości wyjściowej) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a Objętość strefy przejściowej gruczołu krokowego (ml)#) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (% zmiana od wartości wyjściowej) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a BPH Impact Index (BII) (jednostki) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] 0,7a IPSS pytanie 8 (stan zdrowia związany z ŁRG) (jednostki) [wartość wyjściowa] 48. miesiąc (zmiana od wartości wyjściowej) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a Wartości wyjściowe są wartościami średnimi, a zmiany od wartości wyjściowych są skorygowanymi średnimi zmianami. * Progresję kliniczną definiowano jako zbiór następujących parametrów: pogorszenie IPSS o ≥4 punkty, OZM związane z ŁRG, nietrzymanie moczu, ZUM oraz niewydolność nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% pacjentów randomizowanych). Leczenie skojarzone osiągnęło znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu z tamsulosyną w 48. miesiącu. Leczenie skojarzone osiągnęło znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu z dutasterydem w 48. miesiącu. Dutasteryd W trzech dwuletnich, oceniających pierwszorzędową skuteczność, wieloośrodkowych, międzynarodowych, kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badaniach u 4 325 pacjentów płci męskiej z umiarkowanymi do ciężkich objawami ŁRG, z objętością gruczołu krokowego ≥30 ml i wartością PSA w zakresie 1,5–10 ng/ml, oceniano podawanie dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę lub placebo. Badania te kontynuowano następnie w postaci 4-letniego przedłużenia w fazie otwartej u wszystkich pacjentów, którzy pozostali w badaniu i otrzymywali dutasteryd w tej samej dawce 0,5 mg. 37% pacjentów początkowo randomizowanych do grupy placebo i 40% pacjentów randomizowanych do grupy dutasterydu pozostało w badaniu do 4. roku. Większość (71%) z 2 340 pacjentów uczestniczących w otwartym przedłużeniu badania ukończyła te dodatkowe dwa lata leczenia w fazie otwartej. Najistotniejszymi klinicznymi parametrami skuteczności były AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), maksymalny przepływ cewkowy (Qmax) oraz częstość OZM i interwencji chirurgicznej związanej z ŁRG. AUA-SI jest siedmiopunktowym kwestionariuszem dotyczącym objawów związanych z ŁRG z maksymalną osiągalną punktacją 35. Średnia wartość wyjściowa wynosiła około 17. Po sześciu miesiącach, jednym roku i dwóch latach w grupie placebo uzyskano średnią poprawę o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, podczas gdy w grupie dutasterydu uzyskano średnią poprawę o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Różnice między obiema grupami były statystycznie znamienne. Poprawa w AUA-SI obserwowana w pierwszych 2 latach podwójnie zaślepionej fazy leczenia utrzymywała się przez kolejne dwa lata w otwartym przedłużeniu badania. Qmax (maksymalny przepływ cewkowy) Średnia wartość wyjściowa Qmax w badaniach wynosiła około 10 ml/s (prawidłowe wartości Qmax wynoszą <15 ml/s). Po jednym i dwóch latach leczenia szybkość przepływu w grupie placebo poprawiła się o 0,8 i 0,9 ml/s, podczas gdy w grupie dutasterydu o 1,7 i 2,0 ml/s. Różnica między grupami a placebo była statystycznie znamienna od 1. do 24. miesiąca. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego obserwowane w pierwszych 2 latach podwójnie zaślepionej części badania utrzymywało się przez kolejne 2 lata w otwartych badaniach przedłużonych. Ostre zatrzymanie moczu i interwencja chirurgiczna Po dwóch latach leczenia częstość OZM w grupie placebo wyniosła 4,2%, a w grupie dutasterydu 1,8% (zmniejszenie ryzyka o 57%). Różnica ta jest statystycznie znamienna i oznacza, że 42 pacjentów musi być leczonych przez dwa lata (95% CI 30–73), aby zapobiec jednemu przypadkowi OZM. Częstość interwencji chirurgicznej związanej z ŁRG po dwóch latach leczenia wyniosła w grupie placebo 4,1%, a w grupie dutasterydu 2,2% (zmniejszenie ryzyka o 48%). Różnica ta jest statystycznie znamienna i oznacza, że 51 pacjentów musi być leczonych przez dwa lata (95% CI 33–109), aby zapobiec jednej interwencji chirurgicznej. Wpływ na porost włosów Wpływ dutasterydu na porost włosów nie był formalnie oceniany w badaniach III fazy oceny klinicznej, jednak inhibitory 5-α-reduktazy mogłyby ograniczyć wypadanie włosów i wspierać ich wzrost u osób z łysieniem androgenowym. Czynność tarczycy Czynność tarczycy oceniano w jednorocznym badaniu u zdrowych mężczyzn. Podczas stosowania dutasterydu stężenia wolnej tyroksyny były stabilne, jednak na końcu jednorocznego okresu podawania dutasterydu w porównaniu z placebo stężenia TSH były nieznacznie podwyższone (o 0,4 MCIU/ml). Stężenia TSH były zmienne, ale mediany stężeń TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) pozostawały w prawidłowym zakresie wartości (0,5–5/6 MCIU/ml), stężenia wolnej tyroksyny były stabilne w prawidłowym zakresie wartości i podobne podczas podawania dutasterydu, jak i placebo, a zmian TSH nie uznano za istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono żadnych oznak świadczących o tym, że dutasteryd wpływałby niekorzystnie na czynność tarczycy. Nowotwór piersi W dwuletnich badaniach klinicznych, zapewniających 3 374 pacjento-lat ekspozycji na dutasteryd, oraz w okresie rejestracji do dwuletniego, otwartego okresu przedłużenia badania, zgłoszono 2 przypadki raka piersi u mężczyzn leczonych dutasterydem oraz 1 przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W 4-letnich badaniach klinicznych CombAT i REDUCE, które zapewniły 17 489 pacjento-lat ekspozycji na dutasteryd oraz 5 027 pacjento-lat ekspozycji na skojarzenie dutasterydu z tamsulosyną, w żadnej z grup leczenia nie zgłoszono żadnych przypadków raka piersi. Dwa epidemiologiczne badania kliniczno-kontrolne, jedno przeprowadzone w USA (n=339 przypadków raka piersi i n=6 780 kontroli) oraz drugie z medycznej bazy danych w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków raka piersi i n=3 930 kontroli), nie wykazały zwiększenia ryzyka rozwoju raka piersi u mężczyzn stosujących 5 ARI (patrz punkt 4.4). Wyniki pierwszego badania nie zidentyfikowały dodatniej zależności w odniesieniu do raka piersi u mężczyzn (ryzyko względne dla ≥1 roku stosowania przed rozpoznaniem raka piersi w porównaniu z <1 rokiem stosowania: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). W drugim badaniu szacowany iloraz zagrożeń dla raka piersi w związku ze stosowaniem 5 ARI w porównaniu z brakiem stosowania wyniósł 1,08: 95% CI 0,62; 1,87. Nie wykazano związku przyczynowego między występowaniem raka piersi u mężczyzn a długoterminowym stosowaniem dutasterydu. Wpływ na płodność u mężczyzn Działanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę na cechy nasienia oceniano u zdrowych ochotników w wieku od 18 do 52 lat (n=27 dla dutasterydu, n=23 dla placebo) podczas 52 tygodni leczenia oraz 24 tygodni obserwacji po leczeniu. Po 52 tygodniach obserwowano średnie procentowe zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej liczby plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników odpowiednio o 23%, 26% i 18% w grupie dutasterydu w porównaniu ze zmianami od wartości wyjściowych w grupie placebo. Stężenie plemników i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach obserwacji po leczeniu średnia procentowa zmiana całkowitej liczby plemników w grupie dutasterydu pozostawała o 23% niższa od wartości wyjściowej. Chociaż średnie wartości wszystkich parametrów we wszystkich punktach czasowych pozostawały w prawidłowym zakresie i nie osiągnęły wcześniej zdefiniowanego kryterium zmiany istotnej klinicznie (30%), u dwóch pacjentów w grupie dutasterydu po 52 tygodniach leczenia liczba plemników zmniejszyła się o ponad 90% w stosunku do ich wartości wyjściowych, przy czym w 24. tygodniu obserwacji nastąpiła częściowa normalizacja wartości. Nie można wykluczyć możliwości zmniejszenia płodności u mężczyzn. Sercowo-naczyniowe działania niepożądane W czteroletnim badaniu oceniającym dutasteryd w skojarzeniu z tamsulosyną u 4 844 mężczyzn z ŁRG (badanie CombAT) częstość występowania zbiorczego pojęcia niewydolności serca w grupie leczenia skojarzonego (14/1 610; 0,9%) była wyższa niż w obu grupach z monoterapią: dutasteryd (4/1 623; 0,2%) i tamsulosyna (10/1 611; 0,6%). W odrębnym czteroletnim badaniu oceniającym 8 231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z wcześniejszą ujemną biopsją w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wartością wyjściową PSA w zakresie 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku od 50 do 60 lat lub od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60. roku życia (badanie REDUCE) stwierdzono wyższą częstość zbiorczego określenia niewydolności serca u pacjentów stosujących dutasteryd w dawce 0,5 mg raz na dobę (30/4 105; 0,7%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (16/4 126; 0,4%). Analiza post-hoc tego badania wykazała wyższą częstość zbiorczego pojęcia niewydolności serca u pacjentów przyjmujących dutasteryd jednocześnie z antagonistą receptora alfa1-adrenergicznego (12/1 152; 1,0%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi dutasteryd bez antagonisty receptora alfa1-adrenergicznego (18/2 953; 0,6%), placebo z antagonistą receptora alfa1-adrenergicznego (1/1 399, <0,1%) lub placebo bez antagonisty receptora alfa1-adrenergicznego (15/2 727; 0,6%). W metaanalizie 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo lub komparatorem badań klinicznych (n=18 802) oceniających ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dutasterydu (w porównaniu z grupami kontrolnymi) nie stwierdzono żadnego spójnego, statystycznie znamiennego zwiększenia ryzyka niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) ani udaru mózgu (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64). Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W czteroletnim porównaniu placebo i dutasterydu u 8 231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z wcześniejszą ujemną biopsją w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wartością wyjściową PSA w zakresie 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku od 50 do 60 lat lub od 3 ng/ml do 10 ng/ml u mężczyzn powyżej 60. roku życia (badanie REDUCE) dostępne były dane z biopsji igłowej (zasadniczo wymaganej protokołem) u 6 706 pacjentów w celu analizy oznaczenia skali Gleasona. W badaniu tym u 1 517 pacjentów rozpoznano raka gruczołu krokowego. Większość raków gruczołu krokowego wykrywanych biopsją w obu grupach leczenia była rozpoznawana jako rak o niskim stopniu złośliwości (skala Gleasona 5–6, 70%). W grupie dutasterydu (n=29; 0,9%) stwierdzono wyższą częstość raków gruczołu krokowego o skali Gleasona 8–10 w porównaniu z grupą placebo (n=19; 0,6%) (p=0,15). W 1. i 2. roku liczba pacjentów z rakiem o skali Gleasona 8–10 była podobna w grupie leczonej dutasterydem (n=17; 0,5%) i w grupie placebo (n=18; 0,5%). W 3. i 4. roku w grupie leczonej dutasterydem (n=12; 0,5%) zdiagnozowano więcej raków o skali Gleasona 8–10 w porównaniu z grupą placebo (n=1; <0,1%) (p=0,0035). Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu dutasterydu na ryzyko raka gruczołu krokowego u mężczyzn po 4 latach. Odsetek pacjentów, u których rozpoznano raka gruczołu krokowego o skali Gleasona 8–10, w trakcie okresu badania (1. i 2. rok oraz 3. i 4. rok) był jednakowy w grupie dutasterydu (0,5% w każdym okresie leczenia), natomiast w grupie placebo odsetek pacjentów z rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego o skali Gleasona 8–10 był niższy w 3. i 4. roku w porównaniu z 1. i 2. rokiem (<0,1% vs. 0,5%) (patrz punkt 4.4). W częstości występowania raków o skali Gleasona 7–10 nie było żadnej różnicy (p=0,81). W dwuletnim badaniu obserwacyjnym uzupełniającym badanie REDUCE nie zidentyfikowano żadnych nowych przypadków raka gruczołu krokowego o skali Gleasona 8–10. W 4-letnim badaniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (CombAT), w którym wykonanie biopsji nie było wymagane protokołem, a wszystkie rozpoznania raka gruczołu krokowego opierały się na uzasadnionych biopsjach, częstość występowania raka gruczołu krokowego o skali Gleasona 8–10 wyniosła (n=8; 0,5%) dla dutasterydu, (n=11; 0,7%) dla tamsulosyny oraz (n=5; 0,3%) przy leczeniu skojarzonym. Cztery różne epidemiologiczne badania populacyjne (z których dwa oparto na łącznej populacji 174 895, jedno na populacji 13 892 i jedno na populacji 38 058) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z występowaniem raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani ze zgonem związanym z rakiem gruczołu krokowego, ani z umieralnością ogólną. Związek między dutasterydem a rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie został dotychczas wyjaśniony. Wpływ na czynności seksualne Wpływ dutasterydu/tamsulosyny na czynności seksualne oceniano w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u aktywnych seksualnie mężczyzn z BPH (n=243 dutasteryd/tamsulosyna, n=246 placebo). Statystycznie znamienne (p<0,001) większe zmniejszenie (pogorszenie) w kwestionariuszu Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) obserwowano w ciągu 12 miesięcy w grupie otrzymującej leczenie skojarzone. Pogorszenie dotyczyło głównie obszaru wytrysku oraz ogólnego zadowolenia, a nie problemów dotyczących erekcji. Działania te nie wpłynęły na odbiór uczestników badania, którym podawano skojarzenie dutasteryd/tamsulosyna; oceniono u nich statystycznie znamiennie większe zadowolenie w okresie 12 miesięcy w porównaniu z placebo (p<0,05). W tym badaniu seksualne działania niepożądane wystąpiły w trakcie 12 miesięcy leczenia, a około połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Wiadomo, że skojarzenie dutasterydu/tamsulosyny oraz dutasteryd w monoterapii powodują działania niepożądane dotyczące czynności seksualnych (patrz punkt 4.8). Jak obserwowano w innych badaniach klinicznych, w tym CombAT i REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych związanych z czynnościami seksualnymi stopniowo zmniejsza się wraz z kontynuacją leczenia. Tamsulosyna Tamsulosyna zwiększa maksymalny przepływ cewkowy. Łagodzi objawy obstrukcyjne poprzez rozluźnienie mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej, poprawiając w ten sposób objawy podrażnieniowe. Łagodzi również objawy gromadzenia, w których istotną rolę odgrywa niestabilność pęcherza moczowego. Te działania na objawy gromadzenia i podrażnieniowe utrzymują się również podczas długotrwałego leczenia, dzięki czemu konieczność rozwiązania chirurgicznego lub cewnikowania jest istotnie odsuwana w czasie. Antagoniści receptorów alfa1-adrenergicznych mogą obniżać ciśnienie tętnicze poprzez zmniejszenie oporu obwodowego. W badaniach z tamsulosyną nie obserwowano istotnego klinicznie obniżenia ciśnienia tętniczego.