Mechanizm działania bosentanu wynika z blokowania receptorów dla neurohormonu- endoteliny. Endotelina jest czynnikiem silnie zwężającym naczynia krwionośne, indukuje procesy zapalne i sprzyja niekorzystnym zmianom w obrębie mięśnia sercowego (włóknienie tkanek, rozrost tkanek). Udowodniono że pacjenci cierpiący na tętnicze nadciśnienie płucne posiadają zwiększone stężenie endoteliny w obrębie osocza i tkanki płucnej. Bosentan w sposóbspecyficzny i kompetycyjny blokuje łączenie się cząsteczek endoteliny z receptoramiETA i ETB. Receptory ETA znajdują się głównie w miocytach serca i mięśniówce naczyń krwionośnych, natomiast receptory ETB w śródbłonku i mięśniówce naczyń krwionośnych. Bosentan charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów ETA. Efektem przyjmowania bosentanu jest spadek oporu naczyniowego i zmniejszenie pojemności minutowej serca.
Biodostępność bosentanu po podaniu doustnym szacowana jest na około 50%. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi wynosi od 3 do 5 godzin.
Objętość dystrybucji dla bosentanu oszacowano na około 18 litrów. Lek wiąże się głównie z albuminami osocza. Stopień wiązania bosentanu z białkami wynosi 98%. Lek nie przenika do czerwonych krwinek. Stan stacjonarny osiągany jest po około 3-5 dniach.
Metabolizm bosentanu przebiega w wątrobie przy udziale enzymów mikrosomalnych cytochromu P450CYP2C9 i CYP3A4 oraz najprawdopodobniej CYP2C19. Biotransformacja leku prowadzi do powstania trzech metabolitów. Jeden z nich, określany symbolemRo 48-5033 wykazuje aktywność farmakologiczną. Zaburzenia czynności wątroby zwiększają ekspozycję organizmu na aktywny metabolit bosentanu. Jest on wydzielany głównie do żółci, gdzie znajduje się w postaci niezmienionej.
Okres półtrwania bosentanu w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,4 godziny. Lek jest wydalany razem z żółcią, jedynie niewielka ilość bosentanu ulega eliminacji wraz z moczem (ok. 3% dawki). Klirens leku dla pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wynosi 4 l/godz.
⚠️ Ostrzeżenia
Bosentan jest lekiem o udowodnionych właściwościach hepatotoksycznych. Z tego względu przed rozpoczęciem podawania leku wskazany jest pomiar parametrów wątrobowych (stężenie aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej w surowicy krwi). Badanie ALAT oraz ASPAT należy powtarzać co miesiąc w trakcie zażywania bosentanu i 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki substancji leczniczej. Pacjenci powinni być świadomi objawów które mogą świadczyć o uszkodzeniu wątroby. Są to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha) którym towarzyszy żółtaczka i nietypowa senność/zmęczenie. Mogą pojawić się także objawy grypopodobne.Bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii bosentanem oraz podczas pierwszych czterech miesięcy zażywania leku (częstotliwość co 30 dni) należy oznaczać poziom hemoglobiny. Bosentan może powodować niedokrwistość, głównie w początkowej fazie leczenia. Po upływie 4 miesięcy terapii badanie poziomu hemoglobiny zalecane jest co kwartał.Bosentan może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Podczas terapii lekiem konieczne jest wykonywanie co miesiąc testu ciążowego i stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży (np. prezerwatyw). Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały teratogenne działanie bosentanu.Bosentan może zmniejszać skuteczność leków przeciwretrowirusowych stosowanych w terapii HIV. Wykazano także zwiększone ryzyko niedociśnienia i hepatotoksyczności u tych pacjentów. Zalecana jest szczególna ostrożność.W przypadku pacjentów z niewydolnością lewej komory serca i tętniczym nadciśnieniem płucnym terapię bosentanem można poprzedzić podawaniem leków moczopędnych co zapobiega zastojowi płynów w organizmie.
