Adenuric

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w dnie moczanowej, leki hamujące powstawanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy powyższych przemian są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolową, która osiąga swoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego we krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, selektywnym inhibitorem XO (NP-SIXO), o wartości Ki in vitro mniejszej niż jeden nanomol. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenioną, jak i zredukowaną postać XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryn i pirymidyn, takich jak deaminaza guaninowa, fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, fosforybozylotransferaza orotanowa, dekarboksylaza monofosforanu orotydyny czy fosforylaza nukleozydów purynowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dna moczanowa Skuteczność produktu ADENURIC wykazano w trzech kluczowych badaniach III fazy (dwa kluczowe badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono u 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z kluczowych badań III fazy ADENURIC wykazał lepszą zdolność zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego we krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których stężenia kwasu moczowego we krwi w ciągu ostatnich trzech miesięcy były niższe niż 6,0 mg/dl (357 mikromoli/l). W kolejnym badaniu III fazy – CONFIRMS, którego wyniki uzyskano po pierwszym wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu ADENURIC, pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów, u których podczas wizyty końcowej stężenie kwasu moczowego we krwi wynosiło < 6,0 mg/dl. Do tych badań nie włączono pacjentów po przeszczepieniu narządu (patrz punkt 4.2). Badanie APEX: Kontrolowane allopurynolem i placebo badanie skuteczności febuksostatu (APEX) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, 28-tygodniowym badaniem III fazy. Randomizacji poddano 1072 pacjentów: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg raz na dobę (n=267), ADENURIC 120 mg raz na dobę (n=269), ADENURIC 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg raz na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). Jako dawkę oceniającą bezpieczeństwo zastosowano febuksostat 240 mg (2-krotnie wyższą niż zalecana dawka maksymalna). Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość obu ramion leczniczych produktu ADENURIC 80 mg raz na dobę i 120 mg raz na dobę w porównaniu z ramieniem leczniczym z konwencjonalnie stosowanymi dawkami allopurynolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego we krwi poniżej 6 mg/dl (357 mikromoli/l) (patrz tabela 2 i rycina 1). Badanie FACT: Kontrolowane allopurynolem badanie z febuksostatem (FACT) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, 52-tygodniowym badaniem III fazy. Randomizacji poddano 760 pacjentów: ADENURIC 80 mg raz na dobę (n=256), ADENURIC 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg raz na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość obu ramion leczniczych produktu ADENURIC 80 mg i 120 mg raz na dobę w porównaniu z ramieniem leczniczym z konwencjonalnie stosowaną dawką allopurynolu 300 mg w zmniejszaniu i utrzymywaniu stężenia kwasu moczowego we krwi poniżej 6 mg/dl (357 mikromoli/l). Tabela 2 podsumowuje wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności: Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego we krwi < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) Trzy ostatnie wizyty miesięczne Badanie ADENURIC 80 mg raz na dobę ADENURIC 120 mg raz na dobę Allopurynol 300/100 mg raz na dobę 1 APEX 48 % * 65 % *, # 22 % (28 tygodni) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53 % * 62 % * 21 % (52 tygodnie) (n=255) (n=250) (n=251) Wyniki łączne 51 % * 63 % *, # 22 % (n=517) (n=519) (n=519) 1 wyniki uzyskane od osób przyjmujących 100 mg raz na dobę (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 i ≤ 2,0 mg/dl) lub 300 mg raz na dobę (n=509) zostały zgrupowane do analiz. * p < 0,001 vs allopurynol, # p < 0,001 vs 80 mg Zdolność produktu ADENURIC do zmniejszania stężenia kwasu moczowego we krwi była szybka i trwała. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi poniżej 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) odnotowano podczas wizyty w 2. tygodniu i utrzymywało się ono w trakcie leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego we krwi w czasie dla każdej grupy leczonej z dwóch kluczowych badań III fazy przedstawiono na rycinie 1. Rycina 1 Średnie stężenia kwasu moczowego we krwi w łącznych kluczowych badaniach III fazy Placebo Allopurynol ADENURIC 80 mg ADENURIC 120 mg ADENURIC 240 mg Średnie (±SEM) stężenie kwasu moczowego w surowicy (mg/dl) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tydzień BL=stan wyjściowy SEM=błąd standardowy średniej Uwaga: 509 pacjentów przyjmowało allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 i ≤ 2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Febuksostat 240 mg zastosowano do oceny bezpieczeństwa febuksostatu w dawce dwukrotnie wyższej niż zalecana dawka maksymalna. Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym, 26-tygodniowym badaniem III fazy, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności febuksostatu w dawce 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dwa tysiące dwustu sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów zostało zrandomizowanych do grup: ADENURIC 40 mg podawany raz na dobę (n=757), ADENURIC 80 mg podawany raz na dobę (n=756) lub allopurynol 300/200 mg podawany raz na dobę (n=756). Co najmniej 65 % pacjentów miało łagodne do umiarkowanie ciężkiego zaburzenie czynności nerek (z klirensem kreatyniny 30–89 ml/min). Przez 26 tygodni obowiązkowa była profilaktyka napadów dny moczanowej. Odsetek pacjentów, u których podczas wizyty końcowej stężenie kwasu moczowego we krwi wynosiło < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), wynosił 45 % dla febuksostatu 40 mg, 67 % dla febuksostatu 80 mg i 42 % dla allopurynolu 300/200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Badanie APEX oceniało skuteczność u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (tj. wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy większe niż 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zrandomizowanych do allopurynolu dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. ADENURIC osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności u 44 % (80 mg raz na dobę), 45 % (120 mg raz na dobę) i 60 % (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 0 % w grupie allopurynolu w dawce 100 mg raz na dobę i w grupie placebo. Nie wystąpiły żadne klinicznie istotne różnice w odsetku zmniejszenia stężenia kwasu moczowego we krwi u zdrowych osób, niezależnie od ich czynności nerek (58 % w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55 % w grupie z ciężkim zaburzeniem czynności nerek). W badaniu CONFIRMS prospektywnie zdefiniowano analizę pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek, która wykazała, że u pacjentów z dną moczanową i łagodnym do umiarkowanie ciężkiego zaburzeniem czynności nerek (65 % badanych pacjentów) febuksostat był istotnie skuteczniejszy niż allopurynol 300/200 mg w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego we krwi poniżej 6 mg/dl. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego we krwi ≥ 10 mg/dl Około 40 % pacjentów (połączenie badań APEX i FACT) miało wyjściowe stężenie kwasu moczowego we krwi ≥ 10 mg/dl. W tej podgrupie ADENURIC osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności (stężenie kwasu moczowego we krwi < 6,0 mg/dl po ostatniej 3. wizycie) u 41 % (80 mg raz na dobę), 48 % (120 mg raz na dobę) i 66 % (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 9 % w grupie allopurynolu w dawce 300 mg/100 mg raz na dobę i 0 % w grupie placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z wyjściowym stężeniem kwasu moczowego we krwi ≥ 10 mg/dl, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności (stężenie kwasu moczowego we krwi < 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), wynosił 27 % (66/249) u pacjentów leczonych febuksostatem 40 mg podawanym raz na dobę, 49 % (125/254) w przypadku febuksostatu 80 mg podawanego raz na dobę i 31 % (72/230) u pacjentów leczonych allopurynolem 300/200 mg podawanym raz na dobę. Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia napadu dny moczanowej Badanie APEX: W ciągu 8-tygodniowego okresu profilaktyki leczenia napadów dny moczanowej wymagał wyższy odsetek osób (36 %) w grupie leczonej febuksostatem 120 mg niż w grupie z febuksostatem 80 mg (28 %), allopurynolem 300 mg (23 %) lub placebo (20 %). Częstość występowania napadów po okresie profilaktyki wzrosła i stopniowo malała wraz z czasem. Pomiędzy 8. a 28. tygodniem leczenie napadów dny moczanowej otrzymywało 46 do 55 % osób. Podczas ostatnich 4 tygodni badania (w 24.–28. tygodniu) napady dny moczanowej obserwowano u 15 % (febuksostat 80 mg, 120 mg), 14 % (allopurynol 300 mg) i 20 % (placebo) osób. Badanie FACT: W ciągu 8-tygodniowego okresu profilaktyki leczenia napadów dny moczanowej wymagał wyższy odsetek osób (36 %) w grupie leczonej febuksostatem 120 mg niż w grupie leczonej febuksostatem 80 mg (22 %) lub w grupie leczonej allopurynolem 300 mg (21 %). Po 8-tygodniowym okresie profilaktyki częstość występowania napadów wzrosła, a następnie stopniowo malała wraz z czasem (w 8. do 52. tygodnia leczenie napadów dny moczanowej otrzymywało 64 % i 70 % osób). Podczas ostatnich 4 tygodni badania (w 49.–52. tygodniu) napady dny moczanowej obserwowano u 6–8 % (febuksostat 80 mg, 120 mg) i u 11 % (allopurynol 300 mg) osób. Odsetek osób wymagających leczenia napadu dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczbowo niższy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego we krwi po stanie wyjściowym mniejsze niż 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl lub 4,0 mg/dl, w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego we krwi po stanie wyjściowym ≥ 6,0 mg/dl podczas ostatnich 32 tygodni fazy leczenia (przedziały 20.–24. tydzień do 49.–52. tydzień). W trakcie badania CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia napadów dny moczanowej (od 1. dnia do 6. miesiąca) wynosił 31 % w grupie febuksostatu 80 mg i 25 % w grupie allopurynolu. Pomiędzy grupami leczonymi febuksostatem 80 mg i 40 mg nie obserwowano żadnej różnicy w odsetku pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów dny moczanowej. Długoterminowe otwarte badania rozszerzone Badanie EXCEL (C02-021): Badanie EXCEL było 3-letnim, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, rozszerzonym badaniem bezpieczeństwa III fazy, kontrolowanym allopurynolem, u pacjentów, którzy ukończyli kluczowe badania III fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono łącznie 1086 pacjentów: ADENURIC 80 mg podawany raz na dobę (n = 649), ADENURIC 120 mg podawany raz na dobę (n = 292) i allopurynol 300/100 mg podawany raz na dobę (n = 145). Około 69 % pacjentów nie wymagało żadnej zmiany leczenia w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego leczenia. Pacjenci, u których 3-krotnie kolejno występowało stężenie kwasu moczowego we krwi > 6,0 mg/dl, byli wykluczani. Stężenie kwasu moczowego we krwi w czasie utrzymywało się (tj. 91 % pacjentów początkowo leczonych febuksostatem 80 mg i 93 % pacjentów początkowo leczonych febuksostatem 120 mg miało w 36. miesiącu stężenie kwasu moczowego we krwi < 6 mg/dl). Trzyletnie dane wykazały zmniejszenie częstości występowania napadów dny moczanowej, gdzie mniej niż 4 % osób wymagało leczenia napadu (tj. ponad 96 % pacjentów nie wymagało leczenia napadu) od 16. do 24. miesiąca i od 30. do 36. miesiąca. U 46 % pacjentów na ostatecznym stabilnym leczeniu febuksostatem 80 mg podawanym raz na dobę i u 38 % pacjentów leczonych febuksostatem 120 mg podawanym raz na dobę od stanu wyjściowego do wizyty końcowej całkowicie ustąpił pierwotny wyczuwalny tofus. Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim, otwartym, wieloośrodkowym, przedłużonym badaniem bezpieczeństwa II fazy u pacjentów, którzy ukończyli 4 tygodnie podwójnie zaślepionego dawkowania febuksostatu w badaniu TMX-00-004. Do badania włączono 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62 % pacjentów nie wymagało żadnej modyfikacji dawki w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego we krwi < 6 mg/dl, a 38 % pacjentów wymagało modyfikacji aż do osiągnięcia ostatecznej stabilnej dawki. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego we krwi < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił dla wszystkich dawek febuksostatu więcej niż 80 % (81–100 %). W trakcie badań klinicznych III fazy obserwowano łagodne nieprawidłowości testów wątrobowych u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0 %). Częstość ta była podobna jak w przypadku allopurynolu (4,2 %) (patrz punkt 4.4). Zwiększone wartości TSH (> 5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów długotrwale stosujących febuksostat (5,5 %) i u pacjentów stosujących allopurynol (5,8 %) w długoterminowych otwartych przedłużeniach badań (patrz punkt 4.4). Długoterminowe badania po wprowadzeniu produktu na rynek Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem typu non-inferiority porównującym wyniki sercowo-naczyniowe febuksostatu z allopurynolem u pacjentów z dną moczanową i wywiadem ciężkiej choroby sercowo-naczyniowej, w tym zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegu rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, udaru mózgu, hospitalizacji z powodu napadu przemijającego niedokrwienia mózgu, choroby naczyń obwodowych lub cukrzycy z objawami choroby mikronaczyniowej lub makronaczyniowej. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego we krwi poniżej 6 mg/dl dawka febuksostatu była miareczkowana od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek), a dawka allopurynolu była miareczkowana w dawkach po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i od 200 mg do 400 mg u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do pierwszego wystąpienia poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE) obejmującego niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego (MI), niezakończony zgonem udar mózgu, zgon sercowo-naczyniowy oraz niestabilną dławicę piersiową z pilną rewaskularyzacją serca. Punkty końcowe (pierwszorzędowe i drugorzędowe) były oceniane na podstawie analizy zgodnej z pierwotnym zamiarem leczenia (ITT) i obejmowały wszystkie osoby, które zostały zrandomizowane i otrzymały co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego leku. Łącznie 56,6 % pacjentów zakończyło badanie przedwcześnie, a 45 % pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. Łącznie obserwowano 6190 pacjentów, mediana okresu obserwacji wynosiła 32 miesiące, a mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 728 dni dla pacjentów w grupie febuksostatu (n = 3098) i 719 dni w grupie allopurynolu (n = 3092). Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego MACE była podobna dla febuksostatu i allopurynolu (10,8 % vs. 10,4 % pacjentów; współczynnik ryzyka 1,03; 95 % dwustronny powtarzany przedział ufności 0,89–1,21). W analizie poszczególnych składowych MACE (wskaźnik drugorzędowy) częstość występowania zgonu sercowo-naczyniowego była wyższa dla febuksostatu niż dla allopurynolu (4,3 % vs. 3,2 % pacjentów; współczynnik ryzyka 1,34; 95 % przedział ufności 1,03–1,73). Częstość występowania pozostałych MACE była podobna w grupach febuksostatu i allopurynolu, tj. niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego (3,6 % vs. 3,8 % pacjentów; współczynnik ryzyka 0,93; 95 % przedział ufności 0,72–1,21), niezakończony zgonem udar mózgu (2,3 % vs. 2,3 % pacjentów; współczynnik ryzyka 1,01; 95 % przedział ufności 0,73–1,41) i pilna rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6 % vs. 1,8 % pacjentów; współczynnik ryzyka 0,86; 95 % przedział ufności 0,59–1,26). Częstość występowania śmiertelności całkowitej była wyższa dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8 % vs. 6,4 % pacjentów; współczynnik ryzyka 1,22; 95 % przedział ufności 1,01–1,47), co było spowodowane głównie wyższą częstością występowania zgonu sercowo-naczyniowego w tej grupie (patrz punkt 4.4). Częstości ocenianej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu arytmii niezwiązanej z niedokrwieniem, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i hospitalizacji z powodu napadu przemijającego niedokrwienia mózgu były porównywalne dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem, z zaślepioną oceną punktów końcowych, porównującym profil bezpieczeństwa CV (sercowo-naczyniowego) febuksostatu z allopurynolem u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanie, w którym pojawiły się już złogi moczanowe) i czynnikami ryzyka CV (np. pacjenci w wieku 60 lat i starsi oraz z co najmniej jednym innym czynnikiem ryzyka CV). Przed randomizacją odpowiedni pacjenci byli leczeni allopurynolem i, jeśli to było konieczne, dokonywano modyfikacji dawki na podstawie oceny klinicznej, zaleceń EULAR i zatwierdzonego dawkowania. Na końcu wstępnej fazy leczenia allopurynolem pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego we krwi < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) lub stosujący maksymalną tolerowaną dawkę bądź maksymalną dopuszczalną dawkę allopurynolu byli randomizowani w stosunku 1:1 i leczeni febuksostatem albo allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia ujętego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), który obejmował i) hospitalizację z powodu nieprowadzącego do zgonu MI/dodatniego pod względem biomarkerów ostrego zespołu wieńcowego (ACS); ii) niezakończony zgonem udar mózgu; iii) zgon w wyniku zdarzenia CV. Pierwszorzędowa analiza była oparta na metodzie on-treatment (OT, per protokół). Łącznie zrandomizowano 6128 pacjentów, 3063 do febuksostatu i 3065 do allopurynolu. W pierwszorzędowej analizie OT febuksostat w porównaniu z allopurynolem był non-inferiorny w zakresie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, który wystąpił u 172 pacjentów (1,72/100 pacjentolat) leczonych febuksostatem w porównaniu z 241 pacjentami (2,05/100 pacjentolat) leczonymi allopurynolem, ze skorygowanym HR 0,85 (95 % CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. Analiza OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z wywiadem MI, udaru mózgu lub ACS wykazała nieistotną różnicę między leczonymi grupami: w grupie febuksostatu było 65 (9,5 %) pacjentów ze zdarzeniami, a w grupie allopurynolu 83 (11,8 %) pacjentów ze zdarzeniami; skorygowany HR 1,02 (95 % CI: 0,74–1,42); p = 0,202. Leczenie febuksostatem nie było związane z wyższą częstością występowania zgonu CV ani zgonu ogólnie, ani łącznie, ani w podgrupie pacjentów z wyjściowym wywiadem MI, udaru mózgu lub ACS. Łącznie odnotowano niższą liczbę zgonów w grupie febuksostatu (62 zgony CV i 108 zgonów ogólnie) niż w grupie allopurynolu (82 zgony CV i 174 zgony ogólnie). Podczas leczenia febuksostatem doszło do większej redukcji stężenia kwasu moczowego we krwi w porównaniu z leczeniem allopurynolem. Zespół rozpadu nowotworu Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu ADENURIC w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu nowotworu oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). W porównaniu z allopurynolem u produktu ADENURIC wykazano większy i szybszy efekt zmniejszania stężenia kwasu moczowego we krwi. FLORENCE było randomizowanym (1:1), podwójnie zaślepionym, kluczowym badaniem III fazy porównującym ADENURIC 120 mg podawany raz na dobę z allopurynolem w dawce od 200 do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± odchylenie standardowe]: 349,7 ± 112,90 mg) pod względem kontroli stężenia kwasu moczowego we krwi. Wybrani pacjenci musieli być kandydatami do leczenia allopurynolem lub nie mieli dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były pole pod krzywą dla stężenia kwasu moczowego we krwi (AUC sUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowej do ósmego dnia. Włączono łącznie 346 pacjentów z nowotworami hematologicznymi poddawanych chemioterapii, którzy byli średnio/wysoko zagrożeni zespołem rozpadu nowotworu. Średnie AUC sUA1-8 (mg.h/dl) było wyraźnie niższe dla produktu ADENURIC (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; różnica wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95 % przedział ufności: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Ponadto średnie stężenie kwasu moczowego we krwi było istotnie niższe dla produktu ADENURIC od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym z kolejnych punktów czasowych. Pomiędzy produktem ADENURIC a allopurynolem nie stwierdzono żadnej istotnej różnicy w zmianie wartości średniej kreatyniny w surowicy (%) (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70; różnica wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95 % przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych nie odnotowano żadnego istotnego odchylenia w zakresie częstości występowania laboratoryjnego TLS (8,1 % i 9,2 % odpowiednio dla produktu ADENURIC i allopurynolu; ryzyko względne: 0,875 [95 % przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) ani klinicznego TLS (1,7 % i 1,2 % odpowiednio dla produktu ADENURIC i allopurynolu; ryzyko względne: 0,994 [95 % przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Częstość występowania całkowitych objawów przedmiotowych i podmiotowych wymagających leczenia oraz działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 67,6 % vs 64,7 % i 6,4 % vs 6,4 % dla produktu ADENURIC i allopurynolu. W badaniu FLORENCE u produktu ADENURIC wykazano lepszą kontrolę stężenia kwasu moczowego we krwi w porównaniu z allopurynolem u pacjentów wskazanych do leczenia allopurynolem. Obecnie nie są dostępne dane porównujące ADENURIC z rasburykazą. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrym ciężkim TLS, np. u pacjentów, u których inne leczenie zmniejszające stężenie kwasu moczowego we krwi okazało się nieskuteczne, nie były badane.