Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach kości, bisfosfoniany, leki złożone, kod ATC: M05BB03
Mechanizm działania
Alendronian
Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje resorpcję kości przez osteoklasty, nie wywierając bezpośredniego wpływu na tworzenie kości. Badania przedkliniczne wykazały preferencyjne odkładanie się alendronianu w miejscach aktywnej resorpcji. Aktywność osteoklastów ulega zahamowaniu, jednak rekrutacja ani przyleganie osteoklastów nie są zaburzone. Kość tworzona w trakcie leczenia alendronianem ma prawidłową jakość.
Cholekalcyferol (witamina D3)
Witamina D3 powstaje w skórze w wyniku przekształcenia 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. W warunkach niedostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D3 stanowi niezbędny składnik pożywienia. W wątrobie ulega ona przekształceniu do 25-hydroksywitaminy D3 i jest magazynowana do czasu, gdy jest potrzebna. Przemiana do aktywnego hormonu mobilizującego wapń – 1,25-dihydroksywitaminy D3 (kalcytriolu) w nerkach podlega ścisłej regulacji. Głównym zadaniem 1,25-dihydroksywitaminy D3 jest zwiększanie wchłaniania wapnia i fosforanów w jelicie, a także regulacja stężenia wapnia w surowicy, wydalania wapnia i fosforanów przez nerki oraz tworzenia i resorpcji kości.
Witamina D3 jest niezbędna do prawidłowego tworzenia kości. Niedobór witaminy D powstaje w wyniku niedostatecznej ekspozycji na światło słoneczne i jej niedostatecznej podaży w pożywieniu. Niedobór prowadzi do ujemnego bilansu wapniowego, utraty masy kostnej i zwiększonego ryzyka złamań. W ciężkich przypadkach niedobór prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc, hipofosfatemii, osłabienia mięśni proksymalnych i osteomalacji, co dodatkowo zwiększa ryzyko upadków i złamań u osób z osteoporozą. Suplementacja witaminy D zmniejsza te zagrożenia i ich następstwa.
Osteoporozę definiuje się jako gęstość mineralną kości (BMD, bone mineral density) kręgosłupa lub biodra wynoszącą 2,5 odchylenia standardowego (SD, standard deviations) poniżej wartości średniej dla młodej populacji prawidłowej lub jako wcześniejsze złamanie kości o niskiej wytrzymałości, niezależnie od BMD.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Badania z produktem ADROVANCE
Wpływ niższej dawki produktu ADROVANCE (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) na stężenia witaminy D wykazano w 15-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu, do którego włączono 682 kobiety po menopauzie z osteoporozą (wyjściowe stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy: średnio 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres 22,5–225 nmol/l [9–90 ng/ml]). Pacjentki otrzymywały raz w tygodniu niższą dawkę (70 mg/2800 j.m.) produktu ADROVANCE (n = 350) lub produkt FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n = 332); inne preparaty zawierające witaminę D były niedozwolone. Po 15 tygodniach leczenia średnie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy były znamiennie statystycznie wyższe (o 26%) w grupie otrzymującej ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]) niż w grupie otrzymującej sam alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) zmniejszył się znamiennie statystycznie w 15. tygodniu o 62,5% w grupie ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) w porównaniu z grupą otrzymującą sam alendronian (odpowiednio 12% vs 32%). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) zmniejszył się znamiennie statystycznie o 92% w grupie ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) w porównaniu z grupą otrzymującą sam alendronian (odpowiednio 1% vs 13%). W tym badaniu średnie stężenia 25-hydroksywitaminy D u pacjentek z niedoborem witaminy D w badaniu wyjściowym (25-hydroksywitamina D, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) wzrosły po 15 tygodniach z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w grupie ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n = 75) oraz zmniejszyły się z wartości wyjściowej 30 nmol/l (12,0 ng/ml) do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) po 15 tygodniach w grupie otrzymującej sam alendronian (n = 70). Pomiędzy grupami leczenia nie obserwowano różnic w stężeniach wapnia i fosforanów w surowicy ani w stężeniu wapnia w dobowej zbiórce moczu.
Wpływ niższej dawki produktu ADROVANCE (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) oraz dodatkowej witaminy D3 2800 j.m. do łącznej wartości 5600 j.m. (wartość witaminy D3 w wyższej dawce produktu ADROVANCE) raz w tygodniu wykazano w 24-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym, obejmującym 619 kobiet po menopauzie z osteoporozą. Pacjentki w grupie Witamina D3 2800 otrzymywały produkt ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n = 299), a pacjentki w grupie Witamina D3 5600 otrzymywały produkt ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) oraz dodatkowo 2800 j.m. witaminy D3 (n = 309) raz w tygodniu; inne preparaty witaminy D były dozwolone. Po 24 tygodniach leczenia średnie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy były znamiennie wyższe w grupie Witamina D3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) niż w grupie Witamina D3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedostateczną podażą witaminy D3 wynosił 5,4% w grupie Witamina D3 2800 wobec 3,2% w grupie Witamina D3 5600 podczas 24-tygodniowego badania. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie Witamina D3 2800 wobec 0% w grupie Witamina D3 5600. Pomiędzy obiema grupami nie obserwowano różnic w średnich stężeniach wapnia w surowicy, fosforanów w surowicy ani wapnia w dobowej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z hiperkalciurią pod koniec 24-tygodniowego badania nie różnił się znamiennie statystycznie pomiędzy obiema grupami.
Badania z alendronianem
Równoważność terapeutyczną alendronianu w dawce 70 mg raz w tygodniu (n = 519) i alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n = 370) wykazano w rocznym wieloośrodkowym badaniu z udziałem kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa względem wartości wyjściowej po roku wyniosło 5,1% (95% CI: 4,8–5,4%) w grupie 70 mg raz w tygodniu i 5,4% (95% CI: 5,0–5,8%) w grupie 10 mg raz na dobę. Średnie zwiększenie BMD w szyjce kości udowej wyniosło w wymienionych grupach odpowiednio 2,3% i 2,9%, a w całej bliższej części kości udowej odpowiednio 2,9% i 3,1%. W zakresie zwiększenia BMD w innych miejscach szkieletu obie grupy leczenia również były podobne.
Wpływ alendronianu na masę kostną i częstość złamań u kobiet po menopauzie oceniano w dwóch wstępnych badaniach skuteczności o identycznym układzie (n = 994) oraz w badaniu FIT (Fracture Intervention Trial, n = 6459).
We wstępnych badaniach skuteczności średnia wartość BMD zwiększyła się po trzech latach podawania alendronianu w dawce 10 mg/dobę w porównaniu z placebo o 8,8% w kręgosłupie, o 5,9% w szyjce kości udowej i o 7,8% w krętarzu. Znamiennie zwiększyła się również całkowita wartość BMD. U pacjentek leczonych alendronianem stwierdzono w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi placebo 48-procentowe zmniejszenie (alendronian 3,2% wobec placebo 6,2%) częstości występowania złamań jednego lub więcej kręgów. W dwuletnim przedłużeniu tych badań wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu nadal wzrastały, podczas gdy wartości BMD w szyjce kości udowej i całym szkielecie pozostawały zachowane.
Badanie FIT składało się z dwóch badań kontrolowanych placebo z dobowym podawaniem alendronianu (5 mg/dobę przez dwa lata oraz 10 mg/dobę przez jeden lub dwa kolejne lata):
FIT 1: trzyletnie badanie obejmujące 2027 pacjentek, które przed badaniem wyjściowym przebyły co najmniej jedno (kompresyjne) złamanie kręgu. W tym badaniu alendronian podawany raz na dobę zmniejszył częstość ≥ 1 nowego złamania kręgu o 47% (alendronian 7,9% wobec placebo 15,0%). Ponadto stwierdzono znamienne statystycznie zmniejszenie częstości występowania złamań biodra (1,1% wobec 2,2%, zmniejszenie o 51%).
FIT 2: czteroletnie badanie obejmujące 4432 pacjentki z niską masą kostną, lecz bez złamania kręgu przed badaniem wyjściowym. W badaniu tym w analizie podgrup kobiet z osteoporozą (37% całej populacji, odpowiadające ww. definicji osteoporozy) stwierdzono znamienną statystycznie różnicę w częstości złamań biodra (alendronian 1,0% wobec placebo 2,2%, zmniejszenie o 56%) oraz w częstości ≥ 1 złamania kręgu (2,9% wobec 5,8%, zmniejszenie o 50%).
Wyniki badań laboratoryjnych
W badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe, przemijające i niewielkie zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy u około 18% (wapń) i 10% (fosforany) pacjentek przyjmujących alendronian w dawce 10 mg/dobę, podczas gdy u pacjentek otrzymujących placebo zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy wystąpiło u 12%, a zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy u 3% pacjentek. Częstość zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/100 ml (2,0 mmol/l) oraz fosforanów w surowicy do ≤ 2,0 mg/100 ml (0,65 mmol/l) była jednak podobna w obu grupach leczenia.
Populacja pediatryczna
Alendronian sodu oceniano u niewielkiej liczby pacjentów z osteogenesis imperfecta w wieku poniżej 18 lat. Wyniki nie są wystarczające, aby uzasadnić stosowanie alendronianu sodu u pacjentów pediatrycznych z osteogenesis imperfecta.
Ostrzeżenia
Alendronian
Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego
Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Z uwagi na możliwość zaostrzenia choroby podstawowej, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania alendronianu u pacjentek z czynnymi zaburzeniami górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak dysfagia, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie dwunastnicy, choroba wrzodowa lub niedawno (w okresie ostatniego roku) przebyta ciężka choroba przewodu pokarmowego, taka jak choroba wrzodowa lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, lub zabieg operacyjny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego, z wyjątkiem pyloroplastyki (patrz punkt 4.3). U pacjentek, u których rozpoznano przełyk Barretta, lekarz prowadzący leczenie powinien indywidualnie rozważyć korzyści wynikające z leczenia oraz możliwe ryzyko związane z podaniem alendronianu.
U pacjentek otrzymujących alendronian opisywano reakcje przełyku (niekiedy ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia przełyku oraz nadżerki przełyku, po których sporadycznie występowało zwężenie przełyku. Lekarze powinni zatem uważnie obserwować wszelkie objawy mogące świadczyć o reakcji przełyku, a pacjentki należy pouczyć, aby – w przypadku wystąpienia objawów podrażnienia przełyku, takich jak dysfagia, ból przy połykaniu lub ból zamostkowy, lub też nowo występująca albo nasilająca się zgaga – odstawiły alendronian i skonsultowały się z lekarzem (patrz punkt 4.8).
Wykazano, że ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony przełyku zwiększa się u pacjentek, które nie przestrzegają prawidłowego sposobu przyjmowania alendronianu i (lub) które kontynuują przyjmowanie alendronianu po wystąpieniu objawów mogących świadczyć o podrażnieniu przełyku. Dlatego bardzo ważne jest, aby pacjentki otrzymały wszystkie zalecenia dotyczące przyjmowania produktu i aby je zrozumiały (patrz punkt 4.2). Pacjentki należy poinformować, że nieprzestrzeganie tych zaleceń może zwiększać ryzyko zaburzeń przełyku.
W trakcie obszernych badań klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadko owrzodzenia żołądka i przełyku, w tym ciężkie i z powikłaniami (patrz punkt 4.8).
Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy
Martwicę kości szczęki i (lub) żuchwy, zwykle związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym zapaleniem szpiku kości), zgłaszano u pacjentów z chorobą nowotworową, otrzymujących schematy leczenia obejmujące bisfosfoniany, podawane głównie dożylnie. Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię lub kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki i (lub) żuchwy zgłaszano również u pacjentów z osteoporozą otrzymujących bisfosfoniany doustnie.
Przy ocenie indywidualnego ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:
siła działania bisfosfonianu (największa w przypadku kwasu zoledronowego), droga podania (patrz wyżej) oraz dawka skumulowana
choroba nowotworowa, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, inhibitory angiogenezy, palenie tytoniu
choroby zębów w wywiadzie, niewłaściwa higiena jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne i źle dopasowane protezy zębowe
Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami u pacjentów z niewłaściwym stanem uzębienia wskazane jest zalecenie kontroli stomatologicznej oraz wykonanie odpowiednich zabiegów profilaktycznych.
W miarę możliwości tacy pacjenci podczas leczenia powinni unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. U pacjentów, u których podczas leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy ustnej mogą pogorszyć stan. W przypadku pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych nie ma dostępnych danych wskazujących, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy.
Postępowanie u każdego pacjenta powinno być oparte na klinicznej ocenie lekarza prowadzącego, opartej na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do dbania o higienę jamy ustnej, regularnych wizyt kontrolnych u stomatologa oraz zgłaszania wszelkich objawów ze strony jamy ustnej, takich jak rozchwianie zębów, ból zębów lub obrzęk.
Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego
W związku z leczeniem bisfosfonianami zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, zwłaszcza w przypadku długotrwałego stosowania. Do możliwych czynników ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie czy uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których występują objawy uszne, takie jak ból lub wyciek, lub przewlekłe zakażenia ucha.
Bóle mięśniowo-szkieletowe
Pacjenci stosujący bisfosfoniany zgłaszali bóle kości, stawów i (lub) mięśni. Zgodnie z doświadczeniem po wprowadzeniu produktu do obrotu objawy te tylko rzadko były ciężkie i (lub) prowadziły do niesprawności (patrz punkt 4.8). Czas od wystąpienia objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Po przerwaniu leczenia u większości pacjentów objawy ustępowały. U mniejszej grupy pacjentów po ponownej ekspozycji na opisywany produkt lub inny bisfosfonian objawy nawracały.
Atypowe złamania kości udowej
Podczas leczenia bisfosfonianami zgłaszano atypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej, głównie u pacjentów leczonych długotrwale z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od okolicy tuż poniżej krętarza mniejszego do części tuż powyżej rozszerzenia nadkłykciowego. Złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, przy czym u części pacjentów występują bóle uda lub w pachwinie, często z obrazem złamań przeciążeniowych (nietypowe niskoenergetyczne złamania, znane w języku angielskim jako „insufficiency fractures”) na tygodnie lub miesiące przed pełnym złamaniem kości udowej. Złamania te są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, należy zbadać kontralateralną kość udową. Zgłaszano również nieprawidłowe gojenie tych złamań.
W trakcie diagnostyki pacjentów z podejrzeniem atypowego złamania kości udowej należy rozważyć przerwanie leczenia bisfosfonianami w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.
W trakcie leczenia bisfosfonianami pacjentów należy pouczyć, aby zgłaszali wszelkie bóle uda, biodra lub w pachwinie, a u każdego pacjenta zgłaszającego takie objawy należy przeprowadzić badanie w kierunku niepełnego złamania kości udowej.
Atypowe złamania innych kości
U pacjentów leczonych długotrwale zgłaszano również atypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i kość piszczelowa. Podobnie jak w przypadku atypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, przy czym u niektórych pacjentek przed wystąpieniem pełnego złamania występują bóle prodromalne. W przypadku złamania kości łokciowej może być to związane z powtarzającym się obciążeniem przeciążeniowym wynikającym z długotrwałego stosowania pomocy do chodzenia.
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się stosowania produktu ADROVANCE u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 35 ml/min (patrz punkt 4.2).
Metabolizm kostny i mineralny
Należy uwzględnić inne przyczyny osteoporozy niż niedobór estrogenów i starzenie się.
Hipokalcemię należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia produktem ADROVANCE (patrz punkt 4.3). Inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc) również należy skutecznie leczyć przed rozpoczęciem leczenia tym produktem. Zawartość witaminy D w produkcie ADROVANCE nie jest odpowiednia do wyrównywania niedoboru witaminy D. U pacjentek z wymienionymi zaburzeniami w trakcie leczenia produktem ADROVANCE należy monitorować stężenia wapnia w surowicy oraz objawy hipokalcemii.
Z uwagi na korzystny wpływ alendronianu na zwiększanie mineralizacji kości może wystąpić zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentek przyjmujących glikokortykosteroidy, u których wchłanianie wapnia może być upośledzone. Zmniejszenie to jest zazwyczaj niewielkie i bezobjawowe. Zgłaszano jednak pojedyncze przypadki objawowej hipokalcemii, niekiedy ciężkiej, która często występowała u pacjentek ze stanami predysponującymi (np. niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D oraz zaburzeniami wchłaniania wapnia) (patrz punkt 4.8).
Cholekalcyferol
Witamina D3 podawana pacjentkom z chorobami związanymi z niekontrolowanym, nadmiernym wytwarzaniem kalcytriolu (np. białaczką, chłoniakiem, sarkoidozą) może nasilać hiperkalcemię i (lub) hiperkalciurię. U tych pacjentek należy monitorować stężenia wapnia w moczu i w surowicy.
U pacjentek z zaburzeniami wchłaniania może dochodzić do niedostatecznego wchłaniania witaminy D3.
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinny stosować tego produktu leczniczego.
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
PillsCard reference image