Agilus

Grupa farmakoterapeutyczna: środki zwiotczające mięśnie, substancje działające bezpośrednio, kod ATC: M03CA01. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Dantrolen jest środkiem zwiotczającym mięśnie szkieletowe, który wiąże się z receptorem rianodynowym typu 1 (RYR1), hamując uwalnianie wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej (SR). Dantrolen ma niewielki lub żaden wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego, z wyjątkiem ewentualnych większych dawek. W przypadku dużych dawek dożylnych obserwowano przemijające, niespójne działanie depresyjne na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego. RYR1 działa jako kanał jonowy dla wapnia (Ca 2+ ), zlokalizowany w SR mięśni szkieletowych, którego aktywacja prowadzi do skurczu mięśnia. U osób podatnych na hipertermię złośliwą czynność RYR1 jest zaburzana przez czynniki wyzwalające, takie jak wziewne środki znieczulające i (lub) sukcynylocholina, i nie ulega repolaryzacji, co prowadzi do niekontrolowanego uwalniania Ca 2+ z SR. Następczy wzrost sarkoplazmatycznego Ca 2+ powoduje utrzymujący się skurcz mięśnia oraz nadmierną stymulację metabolizmu tlenowego i beztlenowego, co prowadzi do zwiększonego zużycia tlenu i adenozynotrifosforanu, kwasicy metabolicznej oraz generowania ciepła, wspólnie tworzących stan hipermetaboliczny i w następstwie hipertermię. Dantrolen wiąże się z RYR1 i stabilizuje jego stan spoczynkowy, hamując w ten sposób uwalnianie Ca 2+ z SR i zatrzymując kaskadę metaboliczną. Leczenie dantrolenem może być skuteczne jedynie wówczas, gdy Ca 2+ nie został jeszcze całkowicie wyczerpany z SR, tj. dantrolen należy podać jak najszybciej, pod warunkiem zachowanej wystarczającej perfuzji mięśni. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność dantrolenu jest dobrze udokumentowana. Ocena znanych i potencjalnych zagrożeń związanych z dożylnym podaniem dantrolenu opiera się również na danych dotyczących ekspozycji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opublikowane badania z udziałem zdrowych ochotników dostarczają danych uzupełniających dotyczących bezpieczeństwa. U przytomnych zdrowych osób (n = 12) stwierdzono, że po wielokrotnych dożylnych dawkach bolusowych 0,1 mg/kg mc. dantrolenu podawanych co 5 minut napięcie drgawek mięśniowych stabilizowało się w ciągu 2–3 minut. Przed kolejną dawką nie obserwowano powrotu czynności. Wykazano, że dawka 2,5 mg/kg mc. wywołuje maksymalną odpowiedź mięśniową. Nie przeprowadzono badań skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Agilus. U zdrowych dorosłych ochotników (n = 21) przeprowadzono dwuczęściowe, częściowo randomizowane, otwarte badanie względnej biodostępności produktu Agilus po podaniu pojedynczej dawki w porównaniu z 20 mg dantrolenu dożylnego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu dla obu produktów były zgodne ze znanym mechanizmem działania dantrolenu jako środka zwiotczającego mięśnie szkieletowe oraz z wcześniejszymi danymi z piśmiennictwa. W opublikowanych seriach przypadków szybsze podanie dantrolenu koreluje z lepszymi wynikami. W badaniu względnej biodostępności średni czas potrzebny do rekonstytucji 1 fiolki produktu Agilus (120 mg) wynosił 50 sekund, a 1 fiolki 20 mg dantrolenu dożylnego — 90 sekund. W laboratoryjnym badaniu symulacyjnym całego procesu przygotowania/podania fiolki średnie czasy przygotowania i podania 1 fiolki produktu Agilus (120 mg) oraz 1 fiolki 20 mg dantrolenu dożylnego były następujące: Kaniula dla dorosłych: odpowiednio 1 minuta i 53 sekundy oraz 3 minuty Kaniula pediatryczna: odpowiednio 1 minuta i 57 sekund oraz 4 minuty i 2 sekundy Nawrót szacuje się u 10–15% pacjentów z hipertermią złośliwą i jest on bardziej prawdopodobny w ciężkich przypadkach, w których do opanowania reakcji początkowej konieczne są większe dawki dantrolenu. W retrospektywnym przeglądzie i analizie opisów przypadków zawierających odpowiednie dane z lat 1979–2020, 116 dorosłym pacjentom (w wieku 18 lat i starszym) podano dantrolen w leczeniu hipertermii złośliwej. Spośród tych pacjentów 112 (97%) przeżyło. Mediana podanej dawki terapeutycznej wynosiła 2,4 mg/kg mc., a u większości pacjentów (58%) dawka terapeutyczna 2,5 mg/kg mc. była wystarczająca do opanowania epizodu hipertermii złośliwej (MH). U 87% pacjentów dawki terapeutyczne nie przekraczały 5 mg/kg mc., a u 95% pacjentów dawki nie przekraczały 10 mg/kg mc. Populacja pediatryczna W retrospektywnym przeglądzie i analizie opisów przypadków zawierających odpowiednie dane z lat 1979–2020, 91 pacjentom pediatrycznym (w wieku od < 1 miesiąca do 18 lat) podano dantrolen w leczeniu hipertermii złośliwej. Spośród tych pacjentów 87 (96%) przeżyło. Mediana podanej dawki terapeutycznej była podobna we wszystkich pediatrycznych grupach wiekowych i wynosiła od 2 do 3 mg/kg mc.; u większości pacjentów (59%) dawka terapeutyczna 2,5 mg/kg mc. była wystarczająca do opanowania epizodu MH. U 89% pacjentów dawki terapeutyczne nie przekraczały 5 mg/kg mc., a u 98% pacjentów dawki nie przekraczały 10 mg/kg mc.