Alikval Duo

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, skojarzenia doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi. Kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Alikval Duo zawiera dwie substancje przeciwhiperglikemiczne o uzupełniających się mechanizmach działania, służące poprawie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę, należącą do grupy substancji stymulujących komórki wysp trzustkowych, oraz metforminy chlorowodorek, należący do grupy biguanidów. Wildagliptyna, należąca do grupy substancji poprawiających czynność wysp trzustkowych, jest silnym i wybiórczym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Metformina działa głównie poprzez zmniejszenie endogennej produkcji glukozy w wątrobie. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa pierwotnie hamująco na enzym DPP-4, odpowiedzialny za rozkład hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy). Podanie wildagliptyny prowadzi do szybkiego i całkowitego zahamowania aktywności DPP-4, czego następstwem jest zwiększenie endogennych stężeń hormonów inkretynowych GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zwiększając endogenne stężenia hormonów inkretynowych, wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje poprawą zależnego od glukozy wydzielania insuliny. Leczenie wildagliptyną w dawkach 50-100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 istotnie poprawia wskaźniki czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz miary odpowiedzi komórek beta oparte na często wykonywanych pokarmowych testach obciążeniowych. U osób niechorujących na cukrzycę (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Zwiększając stężenia endogennego GLP-1, wildagliptyna zwiększa również wrażliwość komórek alfa na glukozę, dzięki czemu wydzielanie glukagonu jest lepiej dostosowane do stężenia glukozy. Większe zwiększenie stosunku insuliny do glukagonu w trakcie hiperglikemii, wynikające ze zwiększenia stężeń hormonów inkretynowych, zmniejsza wątrobową produkcję glukozy na czczo i po posiłku, co prowadzi do obniżenia glikemii. Znane działanie zwiększonych stężeń GLP-1 polegające na spowolnieniu opróżniania żołądka nie jest obserwowane podczas leczenia wildagliptyną. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, zmniejszającym zarówno glikemię podstawową, jak i poposiłkową. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie zwiększa masy ciała. Metformina może zmniejszać glikemię poprzez trzy mechanizmy: zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; w mięśniach – niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę oraz poprawę wychwytu i utylizacji glukozy w tkankach obwodowych; spowolnienie wchłaniania glukozy w jelicie. Metformina, działając na syntazę glikogenu, pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu oraz zwiększa zdolność transportową swoistych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów, niezależnie od działania na glikemię. Wykazano to w dawkach terapeutycznych w kontrolowanych, średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów w surowicy. Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) wykazało długoterminową korzyść z intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu samej diety wykazała: istotne zmniejszenie ryzyka bezwzględnego wystąpienia jakiegokolwiek powikłania związanego z cukrzycą w grupie pacjentów leczonych metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz w porównaniu z grupami leczonymi pochodną sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034; istotne zmniejszenie ryzyka bezwzględnego śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017; istotne zmniejszenie ryzyka bezwzględnego śmiertelności całkowitej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z grupami leczonymi pochodną sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021); istotne zmniejszenie ryzyka bezwzględnego zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie wildagliptyny u pacjentów, u których kontrola glikemii była niedostateczna w trakcie monoterapii metforminą, doprowadziło po 6 miesiącach leczenia do dalszego, statystycznie istotnego zmniejszenia średniego HbA1c w porównaniu z placebo (różnica między grupami -0,7% po dawce wildagliptyny 50 mg i -1,1% po dawce 100 mg wildagliptyny). Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie HbA1c o ≥0,7% w stosunku do wartości wyjściowej, był istotnie większy w obu grupach leczonych wildagliptyną z metforminą (46% i 60%) w porównaniu z grupą otrzymującą metforminę i placebo (20%). W 24-tygodniowym badaniu porównywano wildagliptynę (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wyniosło -0,9% po dodaniu wildagliptyny do metforminy i -1,0% po dodaniu pioglitazonu do metforminy. U pacjentów stosujących pioglitazon z metforminą obserwowano średni przyrost masy ciała o 1,9 kg, w porównaniu z 0,3 kg u pacjentów stosujących wildagliptynę z metforminą. W 2-letnim badaniu klinicznym porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (do 6 mg/dobę – średnia dawka po 2 latach: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po roku średnie zmniejszenie HbA1c wyniosło -0,4% w przypadku skojarzenia wildagliptyny z metforminą i -0,5% w przypadku skojarzenia glimepirydu z metforminą, przy średniej wyjściowej wartości HbA1c 7,3%. Zmiana masy ciała w grupie wildagliptyny wyniosła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w grupie glimepirydu. Częstość hipoglikemii była istotnie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W chwili oceny (2 lata) HbA1c w obu grupach leczonych był zbliżony do wartości wyjściowych, a różnice w zmianie masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się. W 52-tygodniowym badaniu klinicznym porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą (wyjściowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po roku średnie zmniejszenie HbA1c wyniosło -0,81% w przypadku skojarzenia wildagliptyny z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,4%) i -0,85% w przypadku skojarzenia gliklazydu z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,5%); wykazano statystyczną „non-inferiority” (95% CI -0,11-0,20). Zmiana masy ciała w grupie wildagliptyny wyniosła +0,1 kg w porównaniu z przyrostem masy ciała o +1,4 kg w grupie gliklazydu. W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność leczenia początkowego skojarzeniem wildagliptyny i metforminy w dawkach stałych (stopniowo zwiększanych do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wildagliptyna/metformina 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła HbA1c o -1,82%, wildagliptyna/metformina 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, a wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%, w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c 8,6%. U pacjentów z wyjściową wartością ≥10,0% obserwowano większe zmniejszenie HbA1c. 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono u 318 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg/dobę) i glimepirydem (≥4 mg/dobę). Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem znacząco zmniejszyła HbA1c w porównaniu z placebo. Średnie skorygowane względem placebo zmniejszenie HbA1c wyniosło -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości 8,8%. Pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie (VERIFY) przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny wpływu wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną i metforminą (n=998) w porównaniu z monoterapią początkową metforminą w standardowym schemacie, a następnie skojarzeniem z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (n=1003), u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Skojarzenie wildagliptyny 50 mg dwa razy na dobę z metforminą prowadziło do statystycznie i klinicznie istotnej, względnej redukcji ryzyka „czasu do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u uprzednio nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość niepowodzenia leczenia początkowego (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 pacjentów (43,6%) w grupie leczenia skojarzonego oraz 614 pacjentów (62,1%) w grupie leczenia sekwencyjnego. 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono u 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stabilną dawką insuliny bazowej lub insuliny mieszanej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jednoczesnego stosowania metforminy (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną istotnie zmniejszyła HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji średnie skorygowane względem placebo zmniejszenie HbA1c wyniosło -0,72% w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c 8,8%. W podgrupie leczonej insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy średnie skorygowane względem placebo zmniejszenie HbA1c wyniosło -0,63%, a w podgrupie leczonej insuliną bez jednoczesnego stosowania metforminy -0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów stosujących wildagliptynę nie obserwowano niemal żadnego przyrostu masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów stosujących placebo obserwowano zmniejszenie masy ciała (-0,7 kg). W kolejnym 24-tygodniowym badaniu u pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niewystarczająco kontrolowaną insuliną (krótko- i długodziałającą, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do insuliny było istotnie większe niż w przypadku placebo z insuliną (0,5% w porównaniu z 0,2%). Częstość hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu z 29,6%). Ryzyko sercowo-naczyniowe Przeprowadzono metaanalizę niezależnie i prospektywnie ustalonych zdarzeń sercowo-naczyniowych z 37 badań klinicznych III i IV fazy z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających ponad 2 lata (średnia ekspozycja 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla komparatorów), która wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu z komparatorami. Złożony punkt końcowy obejmujący istotne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był porównywalny dla wildagliptyny w stosunku do połączonych aktywnych komparatorów i placebo [ryzyko względne Mantela-Haenszela (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiły u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów leczonych komparatorem. Ocena każdego z poszczególnych składników MACE nie wykazała zwiększenia ryzyka (zbliżone M-H RR). Potwierdzone zdarzenia niewydolności serca (HF) zdefiniowane jako niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub nowo rozpoznana niewydolność serca zgłaszano u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 32 (0,45%) pacjentów leczonych komparatorem, z M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Populacja pediatryczna Europejska Agencja Leków podjęła decyzję o zwolnieniu z obowiązku przedstawienia wyników badań produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z cukrzycą typu 2 (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).