Lorlatinib

Gravidez Gravidez: Lorlatinib não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos. Aleitamento Aleitamento: Lorlatinib não deve ser utilizado durante a amamentação.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com lorlatinib e durante 7 dias após a dose final. Condução Condução: Os efeitos de lorlatinib sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são moderados. Deve proceder-se com cautela ao conduzir ou utilizar máquinas pois os doentes podem ter efeitos no SNC. A utilização de lorlatinib foi associada a aumentos do colesterol e triglicerídeos séricos. A mediana do tempo até à ocorrência de um aumento grave do colesterol e dos triglicerídeos séricos é de 201 dias (intervalo: 42 a 518 dias) e de 127 dias (intervalo: 15 a 358 dias), respectivamente. O colesterol e os triglicerídeos séricos devem ser monitorizados antes de iniciar lorlatinib; 2, 4 e 8 semanas após iniciar; e regularmente, daí em diante. Iniciar ou aumentar a dose de medicamentos antidislipidémicos, se indicado. Têm sido observados efeitos no sistema nervoso central (SNC) em doentes a receber lorlatinib, incluindo alterações da função cognitiva, do humor ou da fala. Poderá ser necessário modificar ou descontinuar a dose nos doentes que desenvolvem efeitos no SNC. Lorlatinib foi estudado numa população de doentes que excluiu indivíduos com bloqueio AV de segundo e terceiro grau (a não ser com pacemaker) ou qualquer bloqueio AV com intervalo PR > 220 mseg. Foi notificado prolongamento do intervalo PR e bloqueio AV em doentes a receber lorlatinib. Monitorizar o electrocardiograma (ECG) antes de iniciar lorlatinib e mensalmente, daí em diante, em particular nos doentes com condições de predisposição para a ocorrência de acontecimentos cardíacos clinicamente significativos. Poderá ser necessário modificar a dose nos doentes que desenvolvam um bloqueio AV. Foi notificada uma diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE) em doentes a receber lorlatinib que tinham uma avaliação da FEVE no momento basal e, pelo menos, uma avaliação de seguimento. Com base nos dados de estudos clínicos disponíveis, não é possível determinar uma relação de causalidade entre os efeitos nas alterações da contratilidade cardíaca e lorlatinib. Em doentes com factores de risco cardíaco e naqueles com condições que podem afectar a FEVE, deve ser ponderada a monitorização cardíaca, incluindo a avaliação da FEVE no momento basal e durante o tratamento. Em doentes que desenvolvam sinais/sintomas cardíacos relevantes durante o tratamento, deve ser ponderada a monitorização cardíaca, incluindo a avaliação da FEVE. Ocorreram aumentos dos níveis de lípase e/ou amílase em doentes a receber lorlatinib. A mediana do tempo até à ocorrência de um aumento da lípase e da amílase séricas é de 70 dias (intervalo: 7 a 696 dias) e de 41 dias (intervalo: 7 a 489 dias), respectivamente. O risco de pancreatite deve ser tido em consideração em doentes a receber lorlatinib devido à hipertrigliceridemia concomitante e/ou a um potencial mecanismo intrínseco. Os doentes devem ser monitorizados quanto a aumentos dos níveis de lípase e amílase antes de iniciar o tratamento com lorlatinib e regularmente daí em diante, conforme clinicamente indicado. Ocorreram reacções adversas pulmonares graves ou potencialmente fatais consistentes com DPI/pneumonite com lorlatinib. Qualquer doente que apresente agravamento de sintomas respiratórios indicativos de DPI/pneumonite (p. ex., dispneia, tosse e febre) deve ser avaliado imediatamente quanto a DPI/pneumonite. Lorlatinib deve ser suspenso e/ou descontinuado permanentemente com base na gravidade. Num estudo realizado em voluntários saudáveis, a utilização concomitante de lorlatinib e rifampicina, um indutor potente do CYP3A4/5, foi associada a aumentos da alanina aminotransferase (ALT) e da aspartato aminotransferase (AST) sem aumentos da bilirrubina total e da fosfatase alcalina. A utilização concomitante de um indutor potente do CYP3A4/5 é contra-indicada. Se possível, a utilização concomitante de indutores moderados do CYP3A4/5 deve ser evitada, pois também estes podem reduzir as concentrações plasmáticas de lorlatinib. A administração concomitante de lorlatinib com substratos do CYP3A4/5 com índices terapêuticos estreitos, incluindo, entre outros, alfentanilo, ciclosporina, di-hidroergotamina, fentanilo, contraceptivos hormonais, pimozida, quinidina, sirolímus e tacrolímus, deve ser evitada pois a concentração destes medicamentos pode ser reduzida pelo lorlatinib. Durante o tratamento com lorlatinib e durante, pelo menos, 14 semanas após a dose final, os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar têm de usar métodos de contracepção eficazes, incluindo preservativo, e os doentes do sexo masculino com parceiras grávidas têm de usar preservativo. A fertilidade masculina pode ficar comprometida durante o tratamento com lorlatinib. Os homens deverão procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem a receber lorlatinib. É necessário um método de contracepção não hormonal altamente eficaz para as doentes durante o tratamento com lorlatinib, pois lorlatinib pode tornar os contraceptivos hormonais ineficazes. Se não puder ser evitado um método de contracepção hormonal, então tem de ser utilizado um preservativo juntamente com o método hormonal. Tem de se prosseguir com uma contracepção eficaz durante, pelo menos, 35 dias após a conclusão da terapêutica. Desconhece-se se lorlatinib afecta a fertilidade feminina.