Zanubrutinib

A tirosina quinase de Bruton (BTK) é uma quinase não receptora e uma molécula de sinalização para os receptores de células B expressos na superfície das células B periféricas. A via de sinalização BCR desempenha um papel crucial no desenvolvimento normal das células B, mas também na proliferação e sobrevivência de células B malignas em muitas doenças malignas de células B, incluindo linfoma de células do manto (MCL). Uma vez activado por quinases da família Src a montante, BTK fosforila a fosfolipase-Cγ (PLCγ), levando à mobilização de Ca2 + e activação de NF-κB e vias da MAP quinase. Essas cascatas a jusante promovem a expres‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍são de genes envolvidos na proliferação e sobrevivência de células B. A via de sinalização BCR também induz a proteína anti-apoptótica Bcl-xL e regula a adesão mediada por integrina α4β1 (VLA-4) de células B à célula vascular molécula de adesão-1 (VCAM-1) e fibronectina via BTK. Além da via directa de transdução de sinal a jusante das células B, BTK também está envolvida no receptor de quimiocina, receptor Toll-like (TLR) e nas vias de sinalização do receptor Fc. Zanubrutinib inibe BTK formando uma ligação covalente com o resíduo de cisteína 481 no trifosfato de adenosina (ATP) - bolsa de ligação de BTK, que é o sítio activo da enzima. Esta especificidade de ligação é comumente observada com outros inibidores de BTK. Devido a este perfil de ligação, zanubrutinib também pode se ligar com afinidades variáveis a quinases de ligação de ATP relacionadas e não relacionadas que possuem um resíduo de cisteína nesta posição. Ao bloquear a via de sinalização BCR, zanubrutinib inibe a proliferação, tráfego, quimiotaxia e adesão de células B malignas, levando à redução do tamanho do tumor. O zanubrutinib também demonstrou diminuir a expressão do ligante 1 de morte programada (PD-1) e o antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) em células CD4+ T.