Sebelipase alfa

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL): A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbilidade e mortalidade significativas, que afecta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de actividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A actividade deficiente da enzima LAL resulta na acumulação lisossomal de ésteres do colesterol e triglicéridos.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ No fígado, esta acumulação conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases assinalando lesão crónica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. A acumulação de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicéridos elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura no fígado aumentado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os doentes com deficiência de LAL têm um risco acrescido de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada. Mecanismo de acção: A sebelipase alfa é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A sebelipase alfa liga-se aos receptores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A sebelipase alfa catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicéridos para colesterol livre, glicerol e ácidos gordos livres. A substituição da actividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e activa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicéridos no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade (HDL), triglicéridos e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.