Tovorafenib

O glioma pediátrico de baixo grau, o tumor mais comum do sistema nervoso central (SNC) na infância, está frequentemente associado a alterações genómicas BRAF, como fusão ou rearranjo BRAF.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ A família BRAF quinase é activada por RAS para fosforilar MEK1/2, que fosforila ERK1/2 e promove cascatas de sinalização a jusante que regulam múltiplos processos celulares, como crescimento, proliferação e diferenciação celular. Mutações oncogénicas no BRAF levam a uma via RAS-RAF-MEK-ERK aberrante e hiperactivada, também conhecida como Via de sinalização da proteína quinase activada por mitógeno (MAPK). Vários inibidores da RAF quinase foram desenvolvidos para tratar cancros com mutações BRAF. Esses inibidores de RAF foram categorizados em diferentes “tipos”, dependendo de sua selectividade a uma isoforma BRAF e modos de ligação. O tovorafenib é um inibidor de RAF quinase Tipo II. RAF tem um segmento conservado de três resíduos (Asp-Phe-Gly) localizado no terminal N da alça de activação da quinase, denominado motivo DFG. Num estado denominado conformação “DGF-out”, o motivo DFG é invertido de uma forma que reorienta o resíduo de fenilalanina, deixando um local vago no qual o fármaco pode estender-se do local ATP para inserir um grupo hidrofóbico. O tovorafenib é activo contra BRAF V600E mutante, BRAF de tipo selvagem e CRAF quinases de tipo selvagem. Tovorafenib exibiu actividade antitumoral em células cultivadas e modelos de tumor de xenoenxerto contendo mutações BRAF V600E e V600D, e em um modelo de xenoenxerto contendo uma fusão BRAF. Tovorafenib não foi relatado que induza a activação paradoxal da via MAPK.