Pralsetinib

Reorganizado durante a transfecção (RET) é um receptor de tirosina quinase transmembrana contendo domínios extracelulares, transmembranares e intracelulares cuja actividade é necessária para o desenvolvimento normal do rim e do sistema nervoso. A activação constitutiva do RET é alcançada por meio de rearranjos cromossómicos que produzem fusões 5 'dos domínios dimerizáveis ao domínio 3 'RET da tirosina quinase levando à dimerização constitutiva e subsequente autofosforilação; as fusões mais comuns são KIF5B-RET e ‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍CCDC6-RET, embora mais de 35 genes tenham sido relatados para se fundir com RET. A activação constitutiva leva ao aumento da sinalização a jusante e está associada à invasão, migração e proliferação tumoral. O pralsetinib (anteriormente denominado BLU-667) foi desenvolvido por meio da triagem de mais de 10.000 inibidores de quinase projectados agnósticamente, seguido por extensa modificação química para melhorar suas propriedades. O pralsetinib exibe valores de IC50 in vitro para WT RET, bem como várias formas mutantes, incluindo CCDC6-RET, na faixa de 0,3-0,4 nmol/L, e é 100 vezes mais selectivo para RET quinase em 96% das 371 quinases testadas. É esta inibição específica da RET quinase que está associada à actividade antitumoral e benefício clínico em pacientes. Apesar do aumento da selectividade para RET em relação a outras quinases, foi relatado que o pralsetinib inibe DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRb e FGFR1-2 em concentrações clinicamente relevantes. A importância dessas descobertas permanece incerta.