Ziftomenib

O ziftomenib é um inibidor de MENIN que bloqueia a interacção entre MENIN e a metiltransferase 2A específica para a lisina [K] (KMT2A). As leucemias agudas podem ser impulsionadas por mutações no NPM1 que recrutam o complexo menin-KMT2A do tipo selvagem para os promotores dos genes leucemogénicos.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ As mutações de NPM1 que causam susceptibilidade são definidas como aquelas que resultam na perda do sinal de localização nucleolar e na inserção de um novo sinal de exportação nuclear, levando à acumulação citoplasmática da proteína NPM1 mutante, que interrompe a função celular normal e impulsiona a leucemogénese através da alteração da expressão genética. A interrupção farmacológica da interacção proteína-proteína menina-KMT2A pelo ziftomenib bloqueia a actividade oncogénica do NPM1 mutante, o que induz a diferenciação das células leucémicas, como evidenciado pelo aumento da expressão de marcadores de diferenciação. Em estudos não clínicos, o ziftomenib demonstrou actividade antitumoral in vitro e in vivo em modelos de leucemia com mutação no NPM1.