Tezepelumab

A asma é uma doença respiratória obstrutiva crónica heterogénea caracterizada por redução do fluxo aéreo, inflamação crónica e remodelação das vias aéreas.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Geralmente, a asma pode ser dividida em endótipos "tipo 2" (T2, incluindo apresentações alérgicas e eosinofílicas) e T2-baixo (incluindo apresentações neutrofílicas e paucigranulocíticas), cada um dirigido por vias subjacentes distintas. A linfopoietina estromal tímica (TSLP) é uma citocina pleiotrópica inata da família IL-2, distantemente relacionada à IL-7; existem duas formas de TSLP, com uma isoforma curta (sfTSLP, 60 aminoácidos de comprimento) e uma isoforma longa (lfTSLP, 159 aminoácidos de comprimento). A isoforma curta parece ser expressa constitutivamente, especialmente pelas células epiteliais do pulmão e do intestino, enquanto a lfTSLP é supra-regulada em resposta a estímulos pró-inflamatórios. Embora o papel do sfTSLP ainda não esteja claro, o lfTSLP surgiu como um alarme a montante na fisiopatologia de distúrbios inflamatórios, incluindo asma, rinite atópica, doença pulmonar obstrutiva crônica, esofagite eosinofílica e dermatite atópica. Em condições normais, lfTSLP interage com seu receptor cognato TSLPR e IL-7Rα num complexo ternário com três sítios de contato rotulados como sítio I (TSLP:TSLPR), sítio II (TSLP:IL-7Rα) e sítio III (TSLPR:IL -7Rα). A montagem do complexo ternário é passo a passo, pois TSLP não interage apreciavelmente com IL-7Rα até depois de ter ligado TSLPR. Superfícies eletrostáticas complementares em TSLP e TSLPR mediam a formação inicial de alta afinidade de um complexo TSLP:TSLPR (KD de 32 nM e ka de 1,7 x 105 M-1s-1). Esta ligação inicial induz uma reestruturação da espira π-helicoidal na hélice TSLP αA e estruturação da alça AB para facilitar a ligação de TSLP a um patch hidrofóbico em IL-7Rα para formar o complexo ternário (KD de 29 nM e ka de 1,23 x 105 M-1s-1). O complexo ternário completo é estabilizado por interações adicionais entre TSLPR e IL-7Rα no sítio III próximo ao domínio transmembranar de cada receptor. A formação do complexo ternário activa JAK1/2, que, através de vias a jusante envolvendo STAT3/5, NF-κB, PI3K e MAPK, induz a expressão de citocinas Th2 incluindo IL-4, IL-5, IL-9 e IL -13. A TSLP pode induzir a produção de citocinas Th2 estimulando células dendríticas e células ILC2 (principalmente na asma T2). Além disso, a TSLP foi implicada na resistência a esteróides de células ILC2. Na asma neutrofílica, a TSLP induz células dendríticas a conduzir o desenvolvimento de células Th17, que secretam IL-17A para recrutar neutrófilos e conduzir a inflamação. Na asma paucigranulocítica, a TSLP medeia o cross-talk entre mastócitos, células musculares lisas e fibroblastos. Assim, apesar das diferentes vias subjacentes, o TSLP parece funcionar como um factor crítico a montante em todos os endótipos de asma. Tezepelumab é um anticorpo monoclonal IgG2λ humano que se liga a TSLP com uma constante de dissociação de 15,8 pM. Especificamente, as regiões determinantes de complementaridade (CDRs) de domínio de cadeia pesada variável (VH) de tezepelumab ligam TSLP na região de alça AB e região C-terminal da hélice αD, obstruindo a região de ligação de TSLPR enquanto deixa a região de ligação de IL-7Rα desobstruída. Como o TSLP é incapaz de se ligar ao IL-7Rα antes de sua inclusão no dímero TSLP:TSLPR, o tezepelumab bloqueia efectivamente a montagem do complexo ternário e a sinalização a jusante resultante. Além disso, ao contrário das terapias existentes que actuam em moléculas efectoras específicas a jusante, o direcionamento da TSLP garante um bloqueio a montante eficaz e espera-se que seja eficaz contra vários endótipos de asma.