Tapinarof

Tapinarof é um agente modulador do receptor de hidrocarboneto de aril terapêutico (TAMA) que se liga e activa o receptor de hidrocarboneto de aril (AhR).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ O AhR é um factor de transcrição dependente de ligante que regula a expressão gênica numa variedade de tipos de células, incluindo macrófagos, células T, células apresentadoras de antígeno, fibroblastos e queratinócitos. Ao se ligar ao seu ligante, o AhR heterodimeriza com o translocador nuclear AhR ( ARNT) para formar um complexo com alta afinidade para ligação ao DNA. O complexo AhR-ligante/ARNT pode então se ligar aos sítios específicos de reconhecimento do DNA para transcrever genes responsivos ao AhR. Além disso, o AhR também exerce seu efeito através de outros factores de transcrição, como o factor nuclear κB e o factor nuclear 2 relacionado ao factor eritróide 2 (Nrf2), um produto a jusante da transcrição induzida por AhR que possui propriedades antioxidantes. A desregulação de AhR é uma das características da psoríase, pois os pacientes com psoríase têm uma concentração sérica de AhR mais alta em comparação com indivíduos saudáveis. O tratamento de ligantes de AhR in vitro também resulta num perfil de expressão gênica que está implicado na patogênese da psoríase. Por exemplo, a activação do AhR causa a expansão e diferenciação de Th17 e Th22, duas das principais células T responsáveis pela libertação das citocinas inflamatórias IL-17 e IL-22. Além disso, a activação de AhR também recruta células T de memória residentes na pele persistentes, contribuindo assim para a cronicidade da psoríase. No entanto, a ligação específica de tapinarof a AhR modula um conjunto único de genes que são desregulados na psoríase, distintos de outros ligantes de AhR. Além disso, o tapinarof também induz a expressão de proteínas de barreira, como filagrina, hornerina e involucrina, para restaurar a barreira da pele e a função epidérmica e diminuir o stress oxidativo. Actualmente, não se sabe por que ligantes de AhR como tapinarof podem reduzir inflamações em um cenário, mas regulam genes inflamatórios em outro cenário. É possível que o efeito anti-inflamatório do tapinarof como agonista do AhR seja devido ao Nrf2. Embora o Nrf2 seja um conhecido efector do AhR, nem todos os agonistas do AhR activam essa via. Por exemplo, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina, um agonista de AhR, não apresenta actividade antioxidante após a activação de AhR. efeito do tapinarof no tratamento da psoríase.