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ACTAVIS TOTOWA LLC
Código ATC
L01BB05
Fonte
FDA_OB · 078610
Fosfato de fludarabina é um nucleótido fluoretado, solúvel em água, análogo do agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação pela adenosina desaminase.
O fosfato de fludarabina é rapidamente desfosforilado para 2F-ara-A, o qual é incorporado pelas células e seguidamente fosforilado intracelularmente pela desoxicitidina-quinase, dando origem ao metabólito ativo trifosfatado, 2F-ara-ATP.
Este metabólito mostrou inibir a reductase ribonucleotídica, a polimerase do ADN α/δ e ε, a primase do ADN e a ligase do ADN, inibindo assim a síntese do ADN.
Além disso, ocorre uma inibição parcial da polimerase II do ARN e, consequentemente, a redução da síntese proteica.
Embora alguns aspetos do mecanismo de ação do 2F-ara-ATP ainda estejam por clarificar, assume-se que os efeitos sobre o ADN, o ARN e a síntese proteica contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese do ADN o fator dominante.
Adicionalmente, os estudos in vitro mostraram que a exposição de linfócitos LLC ao 2F-ara-A provoca uma extensa fragmentação do ADN e a morte celular característica da apoptose.
Um ensaio de fase III em doentes com leucemia linfocítica crónica das células B sem tratamento prévio, que comparou o tratamento com fosfato de fludarabina vs.
clorambucil (40 mg/m2 cada 4 semanas) em, respetivamente, 195 e 199 doentes, teve os seguintes resultados: taxas de resposta global e taxas de resposta completa mais elevadas e estatisticamente significativas, após tratamento de primeira linha com fosfato de fludarabina comparativamente com clorambucil (61,1% vs. 37,6% e 14,9% vs. 3,4%, respetivamente); duração de resposta e tempo para progressão da doença mais longos (19 vs. 12,2 meses e 17 vs. 13,2 meses, respetivamente) para os doentes do grupo fosfato de fludarabina, diferença essa estatisticamente significativa.
A sobrevivência mediana nos dois grupos de doentes foi de 56,1 meses para o fosfato de fludarabina e 55,1 meses para o clorambucil, tendo sido observada uma diferença igualmente não significativa relativamente ao desempenho dos doentes.
A percentagem de doentes que apresentaram toxicidade foi comparável entre os doentes do grupo fosfato de fludarabina (89,7%) e os doentes do grupo clorambucil (89,9%).
Embora a diferença entre os dois grupos de tratamento na incidência total de toxicidade hematológica não tenha sido significativa, verificou-se uma percentagem significativamente maior de doentes do grupo fosfato de fludarabina com toxicidade dos glóbulos brancos (p=0,0054) e dos linfócitos (p=0,0240), quando comparado com o grupo clorambucil.
A percentagem de doentes que sentiram náuseas, vómitos e diarreia foi significativamente mais baixa nos doentes tratados com fosfato de fludarabina (p<0,0001, p<0,0001 e p=0,0489, respetivamente) do que nos doentes tratados com clorambucil.
A toxicidade hepática foi também significativamente mais baixa (p=0,0487) nos doentes do grupo fosfato de fludarabina do que nos doentes do grupo clorambucil.
Os doentes que inicialmente respondem ao tratamento com fosfato de fludarabina têm hipótese de responder novamente ao fosfato de fludarabina em monoterapia.
Um ensaio randomizado com fosfato de fludarabina vs. ciclofosfamida, adriamicina e prednisona (CAP) realizado em 208 doentes com LLC estádio Binet B ou C revelou os seguintes resultados no subgrupo de 103 doentes previamente tratados: a taxa de resposta global e a taxa de resposta completa foram superiores com fosfato de fludarabina em comparação com CAP (45% vs. 26% e 13% vs. 6%, respetivamente); a duração de resposta e sobrevivência global foram semelhantes com fosfato de fludarabina e CAP.
Durante o período de tratamento estipulado de 6 meses, o número de mortes foi de 9 (fosfato de fludarabina) vs. 4 (CAP).
Análises post-hoc, utilizando apenas dados de até 6 meses após o início do tratamento, revelaram uma diferença entre as curvas de sobrevivência do fosfato de fludarabina e CAP a favor de CAP no subgrupo dos doentes no estádio Binet C pré-tratados.
⚠️ Avisos
Insuf. Renal
Insuf. Renal:
Reduzir dose; evitar para Cl cr < 30 ml/minuto.
Gravidez
Gravidez:
Fludarabina está contraindicado durante a gravidez.
Aleitamento
Aleitamento:
Deve descontinuar-se a amamentação durante o período de tratamento com Fludarabina.
Condução
Condução:
Fludarabina pode influenciar a capacidade para conduzir ou utilizar máquinas, visto ter sido observada a ocorrência de fadiga, fraqueza, agitação, convulsões e perturbações visuais.
Nos ensaios efectuados com doses escalonadas em doentes com leucemia aguda, o fosfato de fludarabina apresentou, quando utilizado em doses elevadas, efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e morte.
Esta toxicidade grave no sistema nervoso central ocorreu em 36% dos doentes tratados com doses aproximadamente 4 vezes superiores (96 mg/m2/dia durante 5-7 dias) à dose recomendada para o tratamento da LLC.
A toxicidade grave a nível do sistema nervoso central foi observada raramente (coma, convulsões e agitação) ou de forma pouco frequente (confusão) em doentes tratados com doses que se encontravam dentro da escala da dose recomendada para o tratamento da LLC.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a efeitos secundários de índole neurológica.
Desconhece-se o efeito da administração repetida de fosfato de fludarabina sobre o sistema nervoso central.
No entanto, em alguns estudos por períodos relativamente longos de tratamento (administração de até 26 cursos de terapêutica), os doentes toleraram a dose recomendada.
Nos doentes com um estado de saúde debilitado, Fludarabina deve ser administrado com precaução e após cuidadosa avaliação do benefício-risco.
Isto aplica-se principalmente nos doentes com grave deterioração da função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com história de infeção oportunista.
Foram referidos casos de supressão grave da medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia, em doentes tratados com fosfato de fludarabina.
Num ensaio de fase I, efectuado em doentes com tumor sólido, o tempo mediano da contagem nadir foi de 13 dias (escala 3-25 dias) para os granulócitos, e de 16 dias (escala 2-32 dias) para as plaquetas.
Muitos doentes apresentavam alterações hematológicas no início do tratamento, quer em resultado da doença, quer como consequência da terapêutica mielossupressora antecedente.
Poderá ocorrer mielossupressão cumulativa.
A mielossupressão induzida pela quimioterapia é, muitas vezes, reversível, e a administração de fosfato de fludarabina requer um cuidadoso controlo hematológico.
Fludarabina é um potente agente antineoplásico com efeitos secundários tóxicos potencialmente significantes.
Os doentes sujeitos a tratamento devem ser observados cuidadosamente em relação a sinais de toxicidade hematológica e não hematológica.
Recomenda-se a verificação dos parâmetros hematológicos a fim de se detetar o desenvolvimento de anemia, neutropenia e trombocitopenia.
À semelhança do que acontece com outros citotóxicos, caso se considere a recolha de células precursoras hematopoiéticas, a utilização de fosfato de fludarabina deverá ser efectuada com precaução.
Após a transfusão de sangue não irradiado em doentes tratados com fosfato de fludarabina, observou-se a ocorrência de reação do enxerto contra o hospedeiro - graft versus host disease (GVHD) – (reação dos linfócitos imunocompetentes transfundidos contra o hospedeiro) associada à transfusão.
Foram comunicadas com grande frequência situações fatais em consequência desta doença.
Por isso, os doentes que requerem transfusões sanguíneas durante ou após o tratamento com Fludarabina devem receber apenas sangue irradiado.
Foi referido em alguns doentes a ocorrência de agravamento ou recrudescimento de lesões neoplásicas da pele pré-existentes durante ou depois do tratamento com fosfato de fludarabina.
Foram relatados casos de síndrome de lise tumoral associado ao tratamento com fosfato de fludarabina nos doentes com LLC e que apresentavam grande massa tumoral.
Uma vez que fosfato de fludarabina pode induzir uma resposta logo na primeira semana de tratamento, devem ser tomadas precauções nos doentes com risco de desenvolverem esta complicação.
Independentemente de história prévia de processos auto-imunes ou do resultado do teste de Coombs, tem sido reportada a ocorrência de fenómenos auto-imunes com perigo de vida e, por vezes, fatais (p.ex.: anemia hemolítica auto-imune, trombocitopenia auto-imune, púrpura trombocitopénica, pênfigo, síndrome de Evans), durante ou depois do tratamento com fosfato de fludarabina.
A maioria dos doentes com anemia hemolítica desenvolveu recorrência do processo hemolítico após reintrodução do fosfato de fludarabina.
Os doentes tratados com Fludarabina devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente à possibilidade de ocorrência de hemólise.
Os doentes submetidos ao tratamento com Fludarabina devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais de anemia hemolítica auto-imune (diminuição da hemoglobina hemólise e teste de Coombs positivo).
No caso de hemólise, recomenda-se a descontinuação do tratamento com Fludarabina.
A transfusão de sangue (irradiado, ver acima) e a utilização de preparações adrenocorticóides são as medidas mais comuns para o tratamento da anemia hemolítica auto-imune.
Uma vez que existem dados limitados quanto à administração de fosfato de fludarabina em pessoas idosas (> 75 anos), a administração de Fludarabina nestes doentes deve ser efectuada com precaução.
Não existem dados disponíveis em relação à utilização de fosfato de fludarabina em crianças.
Assim, não se recomenda o tratamento com Fludarabina em crianças.
Mulheres em idade fértil, ou homens, devem usar métodos contracetivos durante e até 6 meses após o final do tratamento.
Durante e depois do tratamento com Fludarabina devem evitar-se imunizações com vacinas vivas.
No caso dos indivíduos que não responderam ao tratamento inicial com fosfato de fludarabina, deve evitar-se a mudança do tratamento para o clorambucil, uma vez que a maioria dos doentes resistentes ao fosfato de fludarabina também tem evidenciado resistência ao clorambucil.
