Faricimab

A retina é amplamente avascular para facilitar a função efectiva dos foto-receptores; em vez disso, a retina é alimentada por redes capilares da retina e da coróide, patologias das quais resultam em doenças vasculares da retina e da coróide, como edema macular diabético (DME), degeneração macular relacionada à idade (AMD) e oclusão da veia da retina (RVO). Uma das causas subjacentes das doenças vasculares da retina (RVDs) é a neovascularização da retina (NV), o crescimento aberrante de nova vasculatura, geralmente devido à isquémia retiniana sustentada e mediada principalmente pelo fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A ). VEGF-A é um membro da família VEGF, que também inclui VEGF-B, -C e -D, cujos membros sinalizam através dos receptores de VEGF (VEGFRs) VEGFR-1, -2 e -3 para mediar o crescimento endotelial e linfático. Um extenso trabalho em modelos anim‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ais de RVD demonstrou que o VEGF-A é necessário, mas não suficiente em muitos casos para mediar a NV, sugerindo que factores adicionais podem ser necessários em leitos capilares retinianos profundos. Um desses factores foi identificado como as angiopoietinas Ang-1 e Ang-2 e seu receptor celular Tie-2; Ang-1 é um agonista completo de Tie-2 cuja ligação resulta em fosforilação de Tie-2 e sinalização a jusante, enquanto Ang-2 é um agonista/antagonista parcial de Tie-2 que inibe a fosforilação de Tie-2. A Ang-1 geralmente tem um efeito protector, tornando as células endoteliais menos responsivas ao VEGF-A, enquanto a Ang-2 aumenta a NV dependente de VEGF-A e estimula a apoptose dos pericitos e a quebra das barreiras hematoencefálica e hematorretiniana; Ang-2 é regulada positivamente no desenvolvimento vascular retiniano e na isquémia retiniana. O faricimab é um anticorpo biespecífico (bsAb) baseado em IgG1 humana compreendendo duas cadeias pesadas e duas cadeias leves diferentes capazes de se ligar simultaneamente a VEGF-A e Ang-2 produzidos usando a plataforma "CrossMab". O faricimab se liga ao VEGF -A e Ang-2 com afinidades de ligação (KD) de aproximadamente 3 e 22 nM, respectivamente; importante, o faricimab não se liga de forma detectável à Ang-1. Além disso, a região Fc do faricimab foi modificada para reduzir a ligação aos receptores FcγR e FcRn. O primeiro elimina virtualmente funções imunomediadas, como citotoxicidade dependente de anticorpos e complemento e fagocitose dependente de anticorpos, enquanto o último aumenta a depuração sistémica do faricimab reduzindo a reciclagem de IgG mediada por FcRn. Assim, o faricimab funciona esgotando tanto VEGF-A quanto Ang-2 para prevenir a NV retiniana no ambiente oftálmico privilegiado.