Belumosudil

A doença crónica do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) é uma complicação com risco de vida do transplante alogénico de células-tronco hematopoiéticas em que as células T do doador transplantadas reconhecem os tecidos do receptor como estranhos e montam uma resposta imune. Durante o regime de condicionamento antes do transplante de células-tronco (por exemplo, envolvendo irradiação ou quimioterapia), os tecidos do hospedeiro podem ser danificados, o que resulta em respostas inflamatórias a jusante e na geração de mediadores inflamatórios como TNF-alfa e IL-1.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Essas citocinas aumentam a expressão de antígenos de histocompatibilidade principal (MHC) do hospedeiro e moléculas de adesão, o que aumenta a capacidade das células T doadoras maduras de reconhecer essas moléculas. A activação dessas células T doadoras resulta na activação de fagócitos mononucleares, cujas funções efectoras são desencadeadas por moléculas estimuladoras geradas pelo dano ocorrido durante a fase de condicionamento do tratamento. Macrófagos activados e linfócitos T citotóxicos começam a lisar directamente as células-alvo e/ou causar sua apoptose, o que eventualmente leva a lesões nos tecidos locais e respostas inflamatórias adicionais. Belumosudil é um inibidor da quinase 2 bobinada associada a Rho (ROCK2), uma proteína que desempenha um papel vital na patogênese de doenças imunes e fibróticas. Demonstrou-se que a inibição de ROCK2 resolve a desregulação imunológica pela regulação negativa das células Th17 pró-inflamatórias e regulação positiva das células T reguladoras, manipulando a fosforilação de STAT3 e STAT5.