Pixantrona

Ao contrário das antraciclinas aprovadas (doxorrubicina e outras) e antracenedionas (mitoxantrona), a pixantrona é apenas um inibidor fraco da topoisomerase II. Além disso, ao contrário das antraciclinas ou antracenedionas, a pixantrona alquila directamente o ADN, formando adutos estáveis do ADN e quebras de cadeias duplas. Adicionalmente, na medida em que incorpora um heteroátomo de azoto na estrutura do anel e não possui grupos de cetona, a pixantrona apresenta um potencial inferior para gerar espécies reativas de oxigénio, para se ligar ao ferro e para formar metabólitos de álcool que se supõe serem responsáveis pela toxicidade cardíaca das antraciclinas. Devido à sua estrutura única, a pixantrona induziu cardiotoxicidade mínima em modelos animais, em comparação com a doxorrubicina ou a mitoxantrona. Uma análise abrangente e retrospetiva da farmacocinética/farmacodinâmica da população dos ensaios de Fase 1 e tratamentos de associação (Fase 1/2) demonstrou que a sobrevivência sem progressão e a neutropenia de Grau 2-3 estiveram relacionadas com a exposição ao Pixantrona. Eficácia e segurança clínicas: A segurança e eficácia do Pixantrona sob a forma de monoterapia foram avaliadas num ensaio multicêntrico, aleatorizado e controlado por substância activa em doentes com LNH agressivo recidivante o urefratário depois de receberem pelo menos duas terapêuticas anteriores (PIX301). Este estudo distribuiu aleatoriamente 140 doentes (1:1) para o tratamento com o Pixantrona ou para uma quimioterapia de agente único escolhido pelo investigador no braço do comparador. Os dados demográficos dos doentes e as características de nível de base da doença estiveram bem equilibrados entre os grupos de tratamento, não se tendo observado diferenças estatisticamente significativas. Para o estudo global, a média de idades dos doentes foi de 59 anos, 61% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos, 76% tinham doença de estadio III/IV de Ann Arbor no nível de base, 74% tinha muma pontuação do Índice de Prognóstico Internacional (IPI) no nível de base ≥2 e 60% tinham recebido ≥3 quimioterapias anteriores. Os doentes com linfoma das células do manto não foram incluídos no estudo principal. Os doentes no PIX301 tinham de ter apresentado sensibilidade a uma terapêutica anterior com antraciclina (resposta completa – C R - ou parcia l – RP - confirmada ou não confirmada (nc)).