Arimoclomol

Os lisossomas desempenham um papel fundamental na degradação das macromoléculas, incluindo o colesterol, no interior da célula. A doença de Niemann-Pick, tipo C (NPC), é uma doença hereditária de armazenamento lisossomal associada a mutações nas proteínas NPC1 ou NPC2, que regulam o conteúdo de colesterol no interior das membranas. A NPC1 e a NPC2 provocam o efluxo de colesterol dos compartimentos lisossomais e endossomal tardios e a disfunção destas proteínas leva a uma função lisossomal prejudicada e à acumulação de múltiplas espécies lipídicas, causando uma função celular perturbada e morte ce‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​lular. O NPC leva a sintomas graves do sistema nervoso central e sistémico, como comprometimento cognitivo, ataxia cerebelosa , disartria, cataplexia, e convulsões. O mecanismo pelo qual o arimoclomol exerce os seus efeitos clínicos em doentes com NPC não foi totalmente elucidado; no entanto, pensa-se que modula as proteínas de choque térmico (HSPs), que estão envolvidas num importante mecanismo de defesa celular contra o stress celular, como o stress metabólico ou lisossomal. As HSPs, particularmente a HSP70, são chaperonas moleculares responsáveis pelo processamento e folding correctos de proteínas danificadas ou mutadas. As HSPs aumentam a actividade das enzimas de degradação de esfingolípidos, estabilizam as membranas lisossómicas e exercem efeitos neuroprotectores contra a morte celular. O arimoclomol é um co-indutor da HSP70 que pode atravessar a barreira hematoencefálica. Propõe-se limpar os agregados proteicos. Não se pensa que o arimoclomol induza directamente HSP ou células de stress; em vez disso, é relatado que estabiliza a interacção do Factor de Choque Térmico 1 (HSF1) com os Elementos de Choque Térmico (HSEs), que são elementos transcricionais que regulam a produção de HSP.