Amivantamab

O factor de transição mesenquimal-epitelial (MET) é um receptor com actividade tirosina quinase expressa nas células epiteliais que, ao sinalizar, dimeriza e activa vias a jusante que sinalizam a divisão celular.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ O receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) é uma proteína transmembrana com actividade da tirosina quinase que pode activar ainda mais as vias a jusante que sinalizam a divisão celular, sobrevivência e angiogênese. Pacientes com NSCLC com mutações de inserção do exon 20 no EGFR não respondem aos inibidores da tirosina quinase e geralmente são tratados com terapia à base de platina. Mutações de inserção do exon 20 no EGFR também levam a alterações conformacionais que activam o EGFR. O amivantamab tem como alvo o EGFR e o MET, evitando que os ligantes se liguem aos receptores, bloqueando a sinalização, marcando as células cancerosas quanto à citotoxicidade celular dependente de anticorpos por células assassinas naturais e permitindo que os macrófagos realizem a trogocitose. A ligação do amivantamabe ao epítopo EGFR H compartilha alguns dos mesmos aminoácidos aos quais o cetuximab se liga. A ligação do amivantamab à cadeia alfa do MET estabiliza o loop do domínio Sema 1 a 2 em uma posição 6 Angstroms de distância da posição em que estaria sob ligação normal, evitando sua interacção com a cadeia beta do factor de crescimento do hepatócito (HGF). a mudança conformacional no loop 1 a 3 do domínio MET Sema também contribui para prevenir a interacção do domínio Sema MET com a cadeia beta do HGF. O HGF não é mais capaz de se ligar ao MET, impedindo a sinalização a jusante. A porção Fc do amivantamab contém 90% menos fucose do que os anticorpos normais, permitindo maior ligação à região FcγRIIIa. A ligação da porção Fc do Amivantamab sinaliza o sistema do complemento e o sistema imune inato para direcionar as células ligadas para citotoxicidade dependente do complemento, citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos e fagocitose celular dependente de anticorpos. A ligação do amivantamab ao receptor Fc também leva a um aumento nos níveis de IFNγ. O amivantamab também diminui significactivamente a expressão de EGFR e MET nas superfícies das células NSCLC, reduzindo ainda mais a sinalização downstream. EGFR e MET na superfície celular são internalizados e possivelmente se degradam pela fusão de endossomos com lisossomas. Alternactivamente, EGFR e MET são sujeitos de trogocitose dependente de monócitos. A trogocitose permite que os monócitos internalizem e quebrem o EGFR e o MET das células NSCLC sem citotoxicidade, modulando os receptores EGFR e MET.