Evista

Como modulador selectivo do receptor do estrogénio (SERM), o raloxifeno tem actividades selectivas agonistas ou antagonistas sobre os tecidos que respondem ao estrogénio. Actua como agonista no osso e parcialmente no metabolismo do colesterol (diminuição no colesterol total e colesterol LDL), mas não no hipotálamo ou nos tecidos mamários ou uterinos. Tal como os estrogénios, os efeitos biológicos do raloxifeno estão mediados pela sua ligação de grande afinidade aos receptores do estrogénio e pela regulação da expressão do gene. Esta ligação provoca a expressão variável de múltiplos genes regulados por estrogénios em diferentes tecidos. Dados sugerem que o receptor do estrogénio pode regular a expressão do gene, pelo menos através de duas vias distintas, as quais são ligando-, tecido- e/ou gene-específicos. Efeitos sobre o Esqueleto: A diminuição dos níveis de estrogénios que ocorre na menopausa, leva a um aumento significativo da reabsorção óssea, perda óssea e risco de fratura. A perda óssea é particularmente rápida nos primeiros 10 anos após a menopausa quando o aumento compensatório na formação óssea não é suficiente para restabelecer as perdas por reabsorção. Outros factores de risco que podem levar ao desenvolvimento de osteoporose incluem: menopausa precoce; osteopenia (pelo menos 1 desvio padrão abaixo do pico da massa óssea); constituição magra; origem étnica caucasiana ou asiática; e antecedentes familiares de osteoporose. Os tratamentos de substituição geralmente invertem a excessiva reabsorção do osso. Em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, raloxifeno reduz a incidência de fracturas vertebrais, preserva a massa óssea e aumenta a densidade mineral óssea (BMD). Com base nestes factores de risco, a prevenção da osteoporose com raloxifeno está indicada para as mulheres no período dos dez anos após a menopausa, com a BMD da coluna entre 1,0 e 2,5 desvios padrão inferior ao valor médio da população jovem, tomando em consideração o elevado período de risco para as fracturas osteoporóticas durante a sua vida. Da mesma maneira, raloxifeno está indicado para o tratamento da osteoporose ou da osteoporose estabelecida em mulheres com BMD da coluna 2,5 desvios padrão inferior ao valor médio da população jovem e/ou com fracturas vertebrais, sem tomar em consideração a BMD. i) Incidência de fracturas: Num estudo com 7.705 mulheres pós-menopáusicas com uma idade média de 66 anos e com osteoporose ou osteoporose com uma fractura existente, o tratamento com raloxifeno durante três anos reduziu a incidência de fracturas vertebrais em 47% (RR 0,53; CI 0,35, 0,79; p< 0,001) e 31% (RR 0,69; CI 0,56, 0,86; p<0,001) respectivamente. Quarenta e cinco mulheres com osteoporose ou 15 mulheres com osteoporose com uma fractura existente necessitariam de ser tratadas com raloxifeno durante três anos de maneira a prevenir uma ou mais fracturas vertebrais. O tratamento com raloxifeno durante 4 anos reduziu a incidência de fracturas vertebrais em 46% (RR 0,54, CI 0,38, 0,75) e 32% (RR 0,68, CI 0,56, 0,83) em doentes com osteoporose ou osteoporose com fractura existente, respectivamente. No 4º ano apenas, raloxifeno reduziu o risco de novas fracturas vertebrais em 39% (RR 0,61, CI 0,43, 0,88). Não ficou demonstrado um efeito sobre as fracturas não vertebrais. Do 4º até ao 8º ano, foi permitido às doentes o uso concomitante de bifosfonatos, calcitonina e fluoretos e todas as doentes incluídas neste estudo, receberam suplementos de cálcio e de vitamina D. No estudo RUTH as fracturas clínicas em geral foram avaliadas como objectivo secundário. O raloxifeno reduziu a incidência de ​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍fracturas clínicas vertebrais em cerca de 35% comparativamente com placebo (HR 0,65, CI 0,47 0,89). Estes resultados podem ter sido afectados pelas diferenças iniciais entre os grupos na BMD e nas fracturas vertebrais. Não se verificaram diferenças entre os grupos de tratamento no que se refere à incidência de novas fracturas não vertebrais. Ao longo de todo o estudo foi permitido o uso concomitante de outras medicações com acção no osso. - Densidade Mineral Óssea (BMD): A eficácia do raloxifeno, administrado uma vez por dia, em mulheres pós-menopáusicas com idades até 60 anos e com ou sem útero, foi estabelecida durante um período de dois anos de tratamento. As mulheres eram pós- menopáusicas, entre 2 a 8 anos. Três estudos clínicos incluíram 1.764 mulheres pós-menopáusicas, as quais foram tratadas com raloxifeno e cálcio ou placebo com suplemento de cálcio. Num desses estudos, as mulheres tinham sido previamente histerectomizadas. O raloxifeno produziu aumentos significativos na densidade óssea da anca e coluna, assim como na massa mineral corporal total, comparativamente ao placebo. No geral, este aumento foi de 2% na BMD comparado com placebo. Verificou-se um aumento similar na BMD na população tratada com raloxifeno até 7 anos. Nos estudos de prevenção a percentagem de indivíduos que sofreram um aumento ou uma diminuição na BMD durante o tratamento com raloxifeno foi: para a coluna 37% de diminuição e 63% de aumento; e para o total da anca 29% de diminuição e 71% de aumento. - Cinética do Cálcio: raloxifeno e os estrogénios afetam, de modo similar, a reconstrução óssea e o metabolismo do cálcio. Raloxifeno foi associado com a redução da reabsorção óssea e um balanço médio positivo do cálcio de 60 mg por dia, devido, principalmente, à diminuição das perdas urinárias de cálcio. - Histomorfometria (qualidade óssea): Num estudo comparativo de raloxifeno com estrogénios, os ossos das doentes tratadas com qualquer um destes medicamentos eram histologicamente normais, sem evidência de defeitos de mineralização, osso esponjoso ou fibrose medular. O raloxifeno diminui a reabsorção óssea; este efeito no osso manifesta-se como reduções nos níveis séricos e urinários dos marcadores do metabolismo do osso, diminuição da reabsorção óssea baseada em estudos cinéticos com rádio-cálcio, aumentos na BMD e diminuições na incidência das fracturas. Efeitos sobre o metabolismo lipídico e risco cardiovascular Estudos clínicos mostraram que uma dose diária de raloxifeno de 60 mg, diminui de modo significativo o colesterol total (3 a 6%) e o colesterol LDL (4 a 10%). Mulheres com os níveis basais de colesterol mais elevados tiveram as maiores diminuições. As concentrações do colesterol HDL e dos triglicéridos não se alteraram de modo significativo. Após 3 anos de tratamento, o raloxifeno diminuiu o fibrinogénio (6,71%). No estudo de tratamento da osteoporose, um número significativamente menor de doentes tratadas com raloxifeno, necessitaram de iniciar uma terapêutica hipolipidémica comparativamente com placebo. A terapêutica com raloxifeno durante 8 anos não afectou significativamente o risco cardiovascular em doentes admitidas no estudo de tratamento da osteoporose. De igual modo, no estudo RUTH, o raloxifeno não afectou a incidência de enfarte do miocárdio, síndrome coronário agudo com hospitalização, acidente vascular cerebral ou mortalidade global, incluindo mortalidade cardiovascular geral, comparativamente com placebo (para o aumento do risco de acidente vascular cerebral fatal). O risco relativo de fenómenos tromboembólicos venosos observados durante o tratamento com raloxifeno foi de 1,60 (CI 0,95, 2,71) quando comparado com placebo e foi de 1,0 (CI 0,3, 6,2) quando comparado com os estrogénios ou terapêutica hormonal de substituição. O risco de um fenómeno troboembólico foi maior nos primeiros quatro meses de tratamento. Efeitos no endométrio e no pavimento pélvico: Em estudos clínicos, raloxifeno não estimulou o endométrio pós-menopáusico. Comparado com placebo, o raloxifeno não foi associado a hemorragias intermédias, hemorragia ou hiperplasia do endométrio. Foram avaliadas quase 3.000 ecografias transvaginais (TVUs) de 831 mulheres em todos os grupos de dosagem. Observou-se que não existiam diferenças na espessura do endométrio das mulheres tratadas com raloxifeno comparativamente às tratadas com placebo. Após três anos de tratamento observou-se em 1,9% das 211 mulheres tratadas com uma dose de 60 mg/dia de raloxifeno comparadas com 1,8% das 219 mulheres que receberam placebo, um aumento da espessura do endométrio de pelo menos 5 mm, avaliado através de ecografia transvaginal. Não se observaram diferenças na incidência de hemorragia uterina entre os grupos tratados com raloxifeno e placebo. As biópsias do endométrio feitas após 6 meses de tratamento com uma dose de 60 mg por dia de raloxifeno mostraram um endométrio não proliferativo em todas as doentes. Além disso, num estudo em que se administrou 2,5 vezes a dose diária recomendada de raloxifeno, não se observou nem proliferação do endométrio nem aumento do volume uterino. No estudo de tratamento da osteoporose, a espessura do endométrio foi avaliada anualmente num subconjunto da população do estudo (1644 doentes) durante 4 anos. Após 4 anos de tratamento, as medições da espessura do endométrio em mulheres tratadas com raloxifeno, não foram diferentes das da linha de base. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com raloxifeno e as mulheres tratadas com placebo no que diz respeito às incidências de hemorragias vaginais (sangramento) ou corrimento vaginal. Um número inferior de mulheres tratadas com raloxifeno ao das mulheres tratadas com placebo necessitou de intervenção cirúrgica para prolapso uterino. Informação de segurança após 3 anos de tratamento com raloxifeno sugere que o tratamento com raloxifeno não aumenta o relaxamento do pavimento pélvico ou a cirurgia do pavimento pélvico. Após 4 anos, o raloxifeno não aumentou o risco de cancro do endométrio ou do ovário. Em mulheres pós-menopáusicas tratadas com raloxifeno durante 4 anos, foram notificados pólipos benignos no endométrio em 0,9% das mulheres em comparação com 0,3% das mulheres tratadas com placebo. d) Efeitos no tecido mamário O raloxifeno não estimula o tecido mamário. Em todos os estudos clínicos controlados com placebo, raloxifeno foi indistinguível do placebo no que respeita à frequência e gravidade dos sintomas relacionados com a mama (não houve inchaço, sensibilidade e mastodinia). Após os 4 anos do estudo clínico do tratamento da osteoporose (envolvendo 7705 doentes), o tratamento com raloxifeno comparativamente com placebo reduziu o risco de cancro da mama total em 62% (RR 0,38; CI 0,21, 0,69), o risco de cancro da mama invasivo cerca de 71% (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) e o risco de cancro da mama invasivo com receptores dos estrogénios (ER) positivos em 79% (RR 0,21, CI 0,07, 0,50). Raloxifeno não tem qualquer efeito no risco de cancro da mama de receptor de estrogénio negativo. Estas observações suportam a conclusão de que o raloxifeno não possui actividade agonista estrogénica intrínseca sobre o tecido mamário. e) Efeitos na função cognitiva Não se observaram efeitos adversos na função cognitiva.