Vaborbactam

O vaborbactam é um inibidor de β-lactamases de ácido borônico com alta afinidade para as β-lactamases de serina, incluindo Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). O vaborbactam inibe uma variedade de β-lactamases, exibindo uma Ki de 69 nM contra o carbapenemase de KPC-2 e ainda menores constantes de inibição contra CTX-M-15 e SHV-12. O ácidos borônicos são incomuns na sua capacidade de formar ligações covalentes de forma reversível com álcoois como o sítio activo serina em uma serina carbapenemase.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Essa propriedade permite que eles funcionem como análogos do estado de transição da hidrólise da lactama catalisada por serina carbapenemase e, portanto, inibem essas enzimas. As carbapenemases podem ser divididas em duas categorias diferentes com base no mecanismo usado para hidrolisar o anel de lactama em seus substratos: As metalo-β-lactamases contêm iões de zinco ligados em seus locais activos e são, portanto, inibidas por agentes quelantes como o EDTA, enquanto as carbapenemases de serina apresentam uma serina de sítio activo que participa da hidrólise do substrato. A hidrólise catalisada por carbapenemase em serina emprega um mecanismo de três etapas apresentando etapas de acilação e desacilação análogas ao mecanismo de hidrólise do peptídeo catalisado por protease, ocorrendo através de um estado de transição tetraédrico. Dado o seu mecanismo de acção, a possibilidade de efeitos fora do alvo causados pela inibição da serina-hidrolases endógenas é uma preocupação óbvia possível no desenvolvimento de inibidores de β-lactamases de ácido borónico, e de facto ácidos borónicos como o bortezomibe foram previamente investigados ou desenvolvidos. como inibidores de várias proteases humanas. O vaborbactam, entretanto, é um inibidor de β-lactamases altamente específico, com IC50 > 1 mM contra todas as serina-hidrolases humanas contra as quais foi testado. Consistente com a sua alta especificidade in vitro, o vaborbactam exibiu um bom perfil de segurança em ensaios clínicos de fase I humanos, com eventos adversos semelhantes observados em ambos os grupos placebo e tratamento.