Infigratinib

Os receptores do factor de crescimento de fibroblastos (FGFRs) são receptores de tirosina quinase que desempenham um papel na proliferação, diferenciação, migração, sobrevivência e angiogénese celulares. Após a ligação de sinais extracelulares, principalmente factores de crescimento de fibroblastos, o FGFR dimeriza para promover a fosforilação de moléculas a jusante e a activação da via da proteína quinase activada por mitógeno Ras (MAPK). Em alguns cancros, a via de sinalização do FGFR é aberrante e interrompida, levando à proliferação e crescimento celular desregulado, incluindo células malignas. Alterações nos receptores de FGFR, incluindo mutações, amplificações e fusões, estão associadas a uma ampla gama de neoplasias, incluindo cancro da próstata, urotelial, ovário, mama e fígado. Em particular, a fusão de FGFR2 está intimamente relacionada ao colangiocarcinoma intra-hepático: recente estudos mostram que até 45% dos pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático exibiram rearranjos génicos resultando em proteínas de fusão FGFR2. Alterações no FGFR em tumores podem levar à sinalização constitutiva do FGFR, apoiando a proliferação e sobrevivência de células malignas. O infigratinibe é um medicamento reversível, não -inibidor competitivo de todos os quatro subtipos de FGFR - FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4 - que bloqueia a sinalização de FGFR e inibe a proliferação celular em linhagens de células cancerosas com amplificação, mutações ou fusões de FGFR ativadoras. Dos quatro subtipos de FGFR, o infigratinib tem a maior afinidade para FGFR1, FGFR2 e FGFR3. O infigratinib liga-se ao sítio alostérico entre os dois lobos da quinase do FGFR - ou mais especificamente, à fenda de ligação ao ATP. A ligação a essa fenda impede a autofosforilação do receptor e bloqueia as cascatas de sinalização a jusante que, de outra forma, activariam a MAPK.