Endoxan 1 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Reacţii adverse Pacienţii trataţi cu Endoxan pot prezenta următoarele reacţii adverse dependente de doză, care sunt reversibile în majoritatea cazurilor: Sânge şi măduva osoasă: În funcţie de doza administrată, poate să apară mielosupresie de diverse grade, însoţită de leucopenie, trombocitopenie şi anemie. Frecvent poate să apară leucopenie cu şi fără febră şi risc de infecţii secundare (care uneori pot pune în pericol viaţa), precum şi trombocitopenie, asociată cu risc mai mare de hemoragie. Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor este atinsă de obicei în săptămânile 1 şi 2 de tratament. De obicei, valorile se normalizează în 3 sau 4 săptămâni după începerea tratamentului. Anemia se dezvoltă, de obicei, numai după mai multe cicluri de tratament. O mielosupresie mai severă trebuie aşteptată la pacienţii pretrataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie şi la cei cu afectare renală. Tratamentul în asociere cu alţi agenţi mielosupresori poate necesita ajustarea dozelor. A se vedea tabelele relevante privind ajustarea dozelor medicamentelor citotoxice în funcţie de valorile hemogramei la începutul ciclului de tratament şi dozele minime ale agenţilor citostatici (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Tract gastro-intestinal: Reacţiile adverse gastrointestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile, sunt reacţii adverse dependente de doză. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienţi. Anorexia, diareea, constipaţia, inflamaţiile mucoaselor, variind de la stomatită la ulceraţii, apar cu o frecvenţă mai mică. Au existat raportări izolate privind cazuri de colită hemoragică. Rinichi şi tract urinar: După excreţia în urină, metaboliţii ciclofosfamidei determină modificări la nivelul tractului urinar şi în mod special la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragică, hematuria microscopică şi macroscopică sunt cele mai frecvente complicaţii dependente de doză ale tratamentului cu Endoxan, impunând întreruperea tratamentului. Cistita este iniţial sterilă, putând urma colonizarea bacteriană secundară. Au existat raportări izolate privind cazuri letale de cistită hemoragică. De asemenea, au fost observate edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie interstiţială cu fibroză la nivelul vezicii şi potenţial de apariţie a sclerozei. Leziunile renale (mai ales în caz de afectare a funcţiei renale anterioară tratamentului) sunt reacţii adverse rare, după doze mari. Atenţie! Tratamentul cu mesna sau hidratarea puternică pot reduce în proporţie semnificativă frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse urotoxice. Tract genital: Datorită mecanismului său de acţiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce o tulburare parţial ireversibilă a spermatogenezei, cu azoospermie sau oligospermie persistentă. Tulburările de ovulaţie, care uneori sunt ireversibile şi care pot determina amenoree însoţită de concentraţii plasmatice mici de hormoni sexuali feminini apar cu o frecvenţă mai mică. Hepatice: Au fost raportate cazuri rare de afectare a funcţiei hepatice, reflectate printr-o creştere a valorilor testelor de laborator corespunzătoare (SGOT, SGPT, gamma-GT, fosfataza alcalină şi bilirubina). Boala veno-ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15 până la 50% din pacienţii trataţi cu doze mari de ciclofosfamidă în asociere cu busulfan sau iradiere corporală totală în timpul transplantului alogen de măduvă osoasă. Pe de altă parte, boala veno-ocluzivă este numai, rareori observată la pacienţii cu anemie aplastică trataţi cu doze mari de ciclofosfamidă în monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 săptămâni post-transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie, ascită şi hiperbilirubinemie. De asemenea, se poate dezvolta encefalopatia hepatică. Factorii de risc cunoscuţi, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburările preexistente ale funcţiei hepatice, tratamentul cu medicamente hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, în special când busulfanul este un element al terapiei de condiţionare. Sistem cardiovascular şi pulmonar: Au fost raportate cazuri izolate de pneumonită şi pneumonie interstiţială cu evoluţie spre fibroză pulmonară interstiţială cronică. Apariţia unei cardiomiopatii secundare induse de agenţi citostatici, însoţită de aritmii, modificări ECG şi ale FEVS (de exemplu, infarct miocardic) a fost raportată în special după administrarea unor doze mari de ciclofosfamidă (120-240 mg/kg). Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic al ciclofosfamidei poate fi crescut la pacienţii care au făcut anterior radioterapie în regiunea cardiacă şi/sau tratament adjuvant cu antracicline sau pentostatin. În acest context trebuie avute în vedere necesitatea controlului regulat al electroliţilor şi faptul că la pacienţii cu o boală cardiacă preexistentă este necesară o atenţie specială. Tumori secundare: La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu ciclofosfamidă implică riscul apariţiei tumorilor secundare şi a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar şi modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie este crescut. Studiile la animale au dovedit că riscul de cancer al vezicii urinare poate fi redus semnificativ de administrarea concomitentă de mesna . Alte reacţii adverse: Alopecia, o reacţie adversă frecventă, este în general reversibilă. De asemenea, au fost raportate cazuri de modificări pigmentare ale palmelor, unghiilor şi tălpilor. În afară de acestea, au fost observate următoarele reacţii adverse: –   SIADH (sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic/sindromul Schwartz-Bartter), cu hiponatremie şi retenţie hidrică. –  Inflamaţia tegumentelor şi mucoaselor; –  Reacţii de hipersensibilitate însoţite de febră, evoluând până la şoc în unele cazuri; –  Tulburări de vedere şi ameţeli tranzitorii; –  Pot să apară cazuri izolate de pancreatită; –   În cazuri foarte rare (< 0,01%) au fost raportate reacţii adverse severe, de exemplu, sindromul Stevens­Johnson şi necroliză epidermică toxică. Notă: Există anumite complicaţii, cum ar fi tromboembolia, CID (coagularea intravasculară diseminată) sau sindromul hemolitic-uremic (SUH) care pot fi de asemenea induse de boala de bază, dar pot apare cu o frecvenţă crescută în cursul unei chimioterapii care include Endoxan. Trebuie acordată atenţie administrării la timp a antiemeticelor şi igienei orale meticuloase. În cursul tratamentului se recomandă efectuarea cu regularitate a hemogramei: la intervale de 5-7 zile la începutul terapiei, la 2 zile dacă numărul de lecucocite scade la < 3000/mm 3 , posibil chiar zilnic. În cazul tratamentului de lungă durată sunt suficiente controalele la 2 săptămâni. Sedimentul urinar trebuie controlat cu regularitate pentru prezenţa eritrocitelor. Supradozaj Întrucât nu există nici un antidot specific pentru ciclofosfamidă, se recomandă prudenţă maximă la fiecare utilizare. Ciclofosfamida este dializabilă. De aceea, dializa este indicată în tratamentul oricărei intoxicaţii sau supradozaj accidental sau cu intenţie de suicid. A fost calculat un clearance de dializă de 78 ml/min, pe baza concentraţiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance-ul renal normal este de aproximativ 5-11 ml/min). Un al doilea grup de studiu a raportat o valoare de 194 ml/min. După 6 ore de dializă, 72% din doza de ciclofosfamidă administrată a fost regăsită în dializat. În caz de supradozaj, dintre diferitele reacţii adverse este de aşteptat mielosupresia, în special cu leucopenie. Severitatea şi durata mielosupresiei depind de mărimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente şi monitorizarea pacientului. Dacă apare neutropenia, trebuie administrată profilaxia antiinfecţioasă, şi infecţiile trebuie tratate corespunzător cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, trebuie asigurată terapia de substituţie, în funcţie de necesităţi. Este esenţială profilaxia cistitei cu mesna, pentru evitarea oricăror efecte urotoxice. Atenţie! Dacă soluţia de ciclofosfamidă este administrată necorespunzător, prin injectare paravenoasă, nu există de obicei riscul de leziuni tisulare, întrucât acestea sunt improbabile înainte ca ciclofosfamida să devină bioactivă la nivel hepatic. Cu toate acestea, dacă se produce administrarea paravenoasă, perfuzia trebuie oprită imediat şi substanţa se aspiră pe canulă, zona se irigă cu ser fiziologic şi extremitatea se imobilizează