Holoxan 2 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Reacţii adverse La pacienţii care primesc monoterapie cu ifosfamidă, reacţiile adverse toxice care limitează doza sunt mielosupresia şi urotoxicitatea. Utilizarea unui medicament uroprotector, ca mesna, hidratarea abundentă şi fracţionarea dozelor pot reduce semnificativ incidenţa hematuriei, în special macroscopice, asociată cu cistită hemoragică. Dacă apare, leucopenia este, de obicei, uşoară sau moderată. Alte reacţii adverse semnificative includ alopecia, greaţa, vărsăturile şi toxicitatea la nivelul sistemului nervos central. Incidenţa reacţiilor adverse Clasificarea în funcţie de organe şi Foarte frecvente > 1/10 Frecvente > 1/100 – < 1/10 Mai puţin frecvente >1/1000 – Rare > 1/10000 – < 1/1000 Foarte rare > 1/10000, inclusiv sisteme < 1/100 raportări izolate Infecţii şi infestări Infecţii Pneumonie Stare septicemică Tumori benigne şi maligne (inclusiv chisturi şi polipi) Tumori secundare Carcinom de tract urinar Sindrom mielodisplazic Leucemie acută Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Mielosupresie Leucopenie Neutropenie Trombocitopenie Anemie Sindrom hemolitic-uremic Coagulare intravasculară diseminată Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate Şoc anafilactic Tulburări endocrine Afectarea ireversibilă a ovulaţiei SIADH (Sindromul secreţiei inadecvate de ADH) Tulburări de metabolism şi nutriţie Acidoză metabolică Anorexie Hiponatremie Deshidratare Retenţie de apă Dezechilibru electrolitic Hipokaliemie Tulburări psihiatrice Halucinaţii Psihoză depresivă Dezorientare Anxietate Confuzie Tulburări ale sistemului nervos Encefalopatie Letargie Somnolenţă Pierderea memoriei Ameţeală Sindrom cerebelos Comă Convulsii Polineuropatie Tulburări oftalmologice Vedere neclară Scăderea acuităţii vizuale Tulburări cardiace Aritmii Aritmii ventriculare Aritmii supraventriculare Insuficienţă cardiacă Stop cardiac Infarct miocardic Tulburări vasculare Hemoragii Hipotensiune arterială Tromboembo lism Tulburări respiratorii Afecţiuni pulmonare Tuse Dispnee Pneumonie interstiţială Fibroză pulmonară interstiţială Insuficienţă respiratorie Edem pulmonar alergic toxic Tulburări gastro-intestinale Greaţă Vărsături Diaree Constipaţie Stomatită Incontinenţă fecală Pancreatită acută Tulburări hepatobiliare Tulburări funcţionale hepatice Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie Rash Dermatită Reacţii cutanate toxice Tulburări osteomusculare şi ale ţesutului conjunctiv Crampe Rahitism Osteomalacie Rabdomioliză Tulburări reno-urinare Hematurie Microhema turie Cistită hemoragică Nefropatii Disfuncţie tubulară Macrohematurie Incontinenţă Disurie Perturbarea frecvenţei micţiunilor Iritaţie vezicală Disfuncţii glomerulare Acidoză tubulară Proteinurie Insuficienţă renală acută Insuficienţă renală cronică Incontinenţă urinară Sindrom Fanconi Tulburări ale sistemului de reproducere şi glandei mamare Reducerea spermatogenezei Amenoree Reducerea nivelului hormonilor sexuali feminini Azoospermie Oligospermie persistentă Tulburări generale şi reacţii la locul administrării Febră Astenie Oboseală Slabiciune Disconfort general Mucozite Reacţii la locul injectării Deces Investigaţii Supradenivelarea segmentului ST Creşterea enzimelor hepatice Creşterea SGOT Creşterea SGPT Creşterea gamma-GT Creşterea FA Hiperbilirubinemie Fosfaturie Complicaţii procedurale Hiperreactivitate la radioterapie Tulburări congenitale, familiale şi genetice Aminoacidurie Infecţii şi infestări/ Tulburări respiratorii Puţin frecvent s-a raportat pneumonie. Pneumonita interstiţială şi fibroza pulmonară interstiţială cronică pot apare foarte rar. Rareori, tulburările pulmonare sunt acompaniate de semne clinic, respectiv tuse şi dispnee, foarte rar evoluînd spre insuficienţă respiratorie. Au fost descrise cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic-alergic. Tumori benigne, maligne şi neprecizate (inclusiv chisturi şi polipi) Ca în cazul tuturor agenţilor alchilanţi, tratamentul cu ifosfamidă implică un mic risc de dezvoltare a tumorilor secundare sau precursorilor acestora, ca sechele tardive. Printre altele au fost raportate carcinoamele de tract urinar şi sindroamele mielodisplazice cu evoluţie finală spre leucemie acută. Studiile la animale au dovedit că riscul de cancer al vezicii urinare poate fi marcat redus prin administrarea corespunzătoare de mesna. 8 Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic/Infecţii şi infestări/Afecţiuni vasculare/Afecţiuni generale şi reacţii la locul injectării Mielosupresia este foarte frecventă, corelată cu doza şi limitând doza. Constă în principal în leucopenie şi, în mai mică măsură, trombocitopenie asociată cu risc crescut de hemoragii. La doze mai mari leucopenia este aproape întotdeauna prezentă. În general anemia este o complicaţie rară şi nu se dezvoltă decât după administrarea mai multor cure terapeutice. De obicei mielosupresia este reversibilă, tratamentul putând fi administrat la intervale de 4 – 5 săptămîni. Când ifosfamida se utilizează în asociere cu alţi agenţi mielosupresori poate fi necesară ajustarea dozei. Febra poate apare în contextul neutropeniei şi poate însoţi infecţiile. Pacienţii cu mielosupresie severă au un risc crescut de infecţii care pot evolua către septicemie cu risc vital. Există anumite complicaţii, ca tromboembolismul, CID (coagulare intravasculară diseminată) sau sindromul hemolitic uremic (SHU) care pot fi induse de o boală asociată, dar care se pot manifesta cu o frecvenţă crescută în cazul chimioterapiei care include ifosfamida. Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare/ Tulburări ale tegumentului şi ţesutului subcutanat În rare cazuri au fost raportate reacţii de hipersensibilitate. Semnele clinice obişnuite sunt rash, febră, hipotensiune arterială, etc. Foarte rar reacţiile alergice pot evolua către şoc anafilactic. Tulburări endocrine/Tulburări de metabolism şi nutriţie În rare cazuri au fost observate SIADH (sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic), cu hiponatremie şi retenţie de apă şi simptomele asociate (confuzie, crampe). Tulburări osteomusculare şi ale ţesutului conjunctiv În cazuri foarte rare, polichimioterapia incluzând ifosfamidă poate reprezenta un factor care contribuie la declanşarea rabdomiolizei. Tulburări psihiatrice/ Tulburări ale sistemului nervos Encefalopatia poate apare foarte frecvent şi se poate instala în interval de cîteva ore sau zile de la instituirea tratamentului cu ifosfamidă. Encefalopatia şi simptomele asociate sunt, de obicei, reversibile şi dispar spontan în câteva zile de la administrarea ultimei doze de ifosfamidă. Letargia este simptomul de encefalopatie raportat cel mai frecvent, care rareori poate evolua de la somnolenţă până la comă. Alte simptome infrecvente includ tulburările de memorie, psihoza depresivă, dezorientarea, anxietatea, ameţeala, confuzia, halucinaţiile şi rareori sindromul cerebelos şi incontinenţa (fecală şi urinară). Convulsiile şi coma cu deznodământ fatal au fost raportate extrem de rar. S-a raportat ameliorarea mai rapidă a simptomelor în cazul administrării albastrului de metilen la pacienţii cu encefalopatie indusă de ifosfamidă. Totuşi, alte rapoarte nu susţin utilizarea albastrului de metilen în această situaţie. În consecinţă, administrarea albastrului de metilen trebuie luată în considerare ca opţiune terapeutică numai la pacienţii cu encefalopatie foarte severă indusă de ifosfamidă, după analiza raportului risc-beneficiu. Rareori poate surveni o polineuropatie. Tulburări oftalmice Rareori au fost raportate cazuri de vedere neclară şi scăderea acuităţii vizuale. Tulburări cardiace/Investigaţii Rareori au fost raportate tulburări de ritm ventriculare şi supraventriculare, supradenivelarea segmentului ST şi insuficienţă cardiacă, în special după administrarea unor doze foarte mari de ifosfamidă. În cazuri foarte rare, aritmia poate duce la stop cardiac fatal. Infarctul miocardic a fost raportat foarte rar, neputând fi totuşi atribuit cu claritate tratamentului cu ifosfamidă. Tulburări gastro-intestinale/Tulburări metabolism şi nutriţie/Tulburări generale şi la locul administrării Greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse dependente de doză. Forme moderate până la severe apar în aproximativ 50% din cazuri şi pot duce la deshidratare. Anorexia, diareea şi constipaţia, ca şi inflamaţiile mucoasei orale de tip stomatită sau mucozită sunt destul de rare. În cazuri rare poate apare pancreatita acută. Tulburări hepatobiliare/Investigaţii Rareori pot apare tulburări funcţionale hepatice, cu creşterea SGOT, SGPT, gamma-GT, FA sau şi/sau bilirubinei. Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecia este o reacţie adversă foarte frecventă. În funcţie de doza administrată şi durata tratamentului, poate fi prezentă la 100% din pacienţi, dar este în general reversibilă. Pot apare cazuri rare de dermatită şi foarte rar reacţie cutanată toxică. Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţie cutanată intensificată post radioterapie (sindromul postradioterapie). Tulburări reno-urinare/ Tulburări de metabolism şi nutriţie/ Tulburări osteoarticulare şi ale ţesutului conjunctiv/ Tulburări familiale, congenitale sau genetice Vezică urinară Hematuria după administrarea de ifosfamidă este o complicaţie foarte frecventă, dependentă de doză. Întreruperea tratamentului poate fi necesară în funcţie de severitatea hematuriei micro-sau macrosopice sau a cistitei hemoragice. Alte semne clinice sunt disuria, polakiuria şi alte semne de iritaţie vezicală. Rinichi Ifosfamida induce nefropatii care se manifestă de obicei ca disfuncţii tubulare sau, mai rar, glomerulare. Semnele clinice ale nefropatiei induse de ifosfamidă sunt reducerea clearance-ului creatininei sau creşterea, de obicei tranzitorie, a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, Disfuncţia tubulară renală sub tratament cu ifosfamidă este rareori acompaniată de aminoacidurie, fosfaturie, acidoză tubulară, proteinurie şi/sau dezechilibru electrolitic. Acidoza indusă de ifosfamidă este frecvent raportată ca acidoză metabolică. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, de obicei la copii, pacienţi cu disfuncţie tubulară renală cronică se poate dezvolta sindromul Fanconi, care poate duce la rahitism sau osteomalacie la adulţi. Nefropatiile cu evoluţie spre insuficienţă renală cronică sau acută, în special în cazul asocierii de medicamente nefrotoxice sunt, de asemenea, foarte rare. Hipokaliemia a fost raportată foarte rar. Tulburări la nivelul aparatului genital/Boli endocrine Datorită mecanismului de acţiune alchilant, ifosfamida poate determina frecvent reducerea spermatogenezei – rareori ireversibilă – cu azoospermie sau oligospermie persistentă. Tulburări de ovulaţie ireversibile, cu amenoree şi niveluri reduse ale hormonilor sexuali feminini au fost raportate în cazuri rare. Tulburări generale şi reacţii la locul administrării Febra apare frecvent sub tratament cu ifosfamidă, în contextul neutropeniei şi în asociere cu infecţiile sau în contextul reacţiilor de hipersensibilitate, uneori de origine necunoscută. Oboseala, astenia, disconfortul general, etc., sunt complicaţii frecvente la pacienţii cu cancer. Ca şi alte tratamente citostatice, ifosfamida poate intensifica aceste simptome. Reacţiile la locul injectării apar rareori. Supradozaj Întrucât nu se cunoaşte nici un antidot specific al ifosfamidei, se recomandă utilizarea ei cu mare precauţie. Tratamentul supradozajului include măsuri suportive generale pe perioada în care ar fi posibilă apariţia oricăror efecte toxice. Ifosfamida este dializabilă in vitro . De aceea, instituirea rapidă a hemodializei este indicată în tratamentul oricarui caz de supradozaj accidental sau în scop de suicid sau în intoxicaţie. Printre alte reacţii, în cazul unei supradozaj este de aşteptat mielosupresia, mai ales sub forma leucopeniei. Severitatea şi durata mielosupresiei depind de gradul supradozajului. Sunt necesare controlul frecvent al hemogramei şi monitorizarea pacientului. Dacă se dezvolta neutropenia trebuie efectuată profilaxia infecţiilor iar acestea trebuie tratate adecvat cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, substituţia masei trombocitare trebuie efectuată în funcţie de necesităţi. În scopul evitării efectelor urotoxice, administrarea de mesna este absolut necesară. În cazurile de encefalopatie indusă de ifosfamidă poate fi luată în considerare administrarea albastrului de metilen. Incompatibilităţi Nu se cunosc până în prezent. Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa La prepararea soluţiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind manipularea agenţilor citostatici. Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi deseurile trebuie îndepărtate corespunzător. Prepararea soluţiei pentru perfuzie Trebuie avut grijă ca soluţia preparată de ifosfamidă să nu depăşească concentraţia de 4%. Pentru prepararea soluţiei izotonice cu concentraţia de 4%, gata pentru utilizare, pulberea se dizolvă în apă pentru preparate injectabile, după cum urmează: Holoxan 500 mg în 13 ml, Holoxan 1 g în 25 ml, Holoxan 2 g în 50 ml. Pulberea se dizolvă rapid dacă flacoanele sunt agitate energic timp de ½-1 minut după adăugarea solventului. Dacă dizolvarea completă nu are loc imediat, substanţa trebuie lăsată în repaus câteva minute. Pentru administrarea în perfuzie, se recomandă ca soluţia reconsituită să se dilueze în soluţie de glucoză 5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie Ringer. Se recomandă următoarele diluţii: în 250 ml pentru o perfuzie cu durată de 30 – 60 minute şi în 500 ml pentru o perfuzie administrată în 1-2 ore. Pentru perfuzie continuă de 24 ore cu doze mari de Holoxan , se recomandă diluţia dozei totale (de exemplu 5 g/m2) în 3 litri de soluţie de glucoză 5% şi/sau clorură de sodiu 0,9%. Atât pentru soluţia reconstituită cît şi pentru cea diluată s-a demonstrat o perioadă de stabilitate chimică şi fizică de 48 ore. Din raţiuni de securitate microbiologică, se recomandă utilizarea soluţiei reconstituite şi/sau diluate imediat după preparare. Dacă acestea nu sunt utilizate imediat, utilizatorului îi revine responsabilitatea de a respecta instrucţiunile privind perioada de valabilitate şi condiţiile de depozitare; cu toate acestea, nu trebuie depăşită o perioadă de 24 ore la 2º-8ºC. Datorită acţiunii alchilante, ifosfamida este o substanţă cu efect mutagenic şi, de asemenea, potenţial carcinogen. De aceea, trebuie evitat contactul cu pielea şi mucoasele. La prepararea soluţiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind manipularea agenţilor citostatici. Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi orice reziduu trebuie îndepărtate corespunzător.