PACLITAXEL ACCORD 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG

Reacţii adverse Incidenţa reacţiilor adverse prezentate în tabelul de mai jos provine din 10 studii clinice privind tumorile solide realizate la 812 pacienţi trataţi cu paclitaxel în doze cuprinse între 135-300 mg/m2 şi zi, administrate prin perfuzie cu durata de 3 sau 24 ore. În tabelul de mai jos sunt, de asemenea, incluse date suplimentare referitoare la un subgrup de 181 pacienţi trataţi cu doze de 175 mg/m2, administrate prin perfuzie cu durata de 3 ore. Sumarul reacţiilor adverse A: % pacienţilor (N=812) la doza de 135 – 300 mg/m2 B: % pacienţilor (N=181) la doza de 175 mg/m2 Medulare Neutropenie <2000 celule/mm3 < 500 celule/mm3 Leucopenie <4000 celule/mm3 Trombocitopenie <1000 celule/mm3 < 100000 celule/mm3 < 50000 celule/mm3 Anemie < 11 g/dl < 8 g/dl A 90 52 90 17 20 7 78 16 B 87 27 86 4 6 1 62 6 Infecţii Sângerări Transfuzie eritrocite Transfuzie eritrocite (valori iniţiale normale) Transfuzie trombocite 30 14 25 12 2 18 9 13 6 0 Reacţii de hipersensibilitate Toate Grave 41 2 40 1 Reacţii cardiovasculare Bradicardie în primele 3 ore de perfuzare Hipotensiune arterială în primele 3 ore de perfuzare Evenimente cardiovasculare grave 3 12 1 3 11 2 Anomalii electrocardiografice La toţi pacienţii Pacienţi cu valori iniţiale normale 23 14 13 8 Neuropatie periferică Toate simptomele Simptome grave 60 3 64 4 Mialgii/artralgii Orice simptome Simptome grave 60 8 54 12 Gastro-intestinale Greaţă şi vărsături Diaree Inflamaţia mucoaselor 52 38 31 44 25 20 Alopecie 87 93 Hepatice (pacienţi cu valori iniţiale normale) Creşteri ale bilirubinei Creşteri ale fosfatazei alcaline Creşteri ale AST 7 22 19 4 18 18 Reacţii la locul de injectare 13 4 Profilul de siguranţă a fost evaluat pe baza unui studiu randomizat larg (paclitaxel 135 mg/m2 timp de 24 ore cu cisplatină 75 mg/m2, comparativ cu ciclofosfamidă/cisplatină) la 410 pacienţi, dintre care 196 au fost trataţi cu paclitaxel. Asocierea paclitaxelului cu compuşi de platină nu a determinat nici o modificare semnificativă a profilului de siguranţă al medicamentului în condiţiile administrării în dozele recomandate. Sumarul datelor de la perfuzii cu durata de 3 ore cu doze de 175 mg/m 2 Datele următoare cu privire la siguranţa paclitaxelului provin din studii clinice de fază III în care s-a administrat doza de 175 mg/m2, în perfuzie cu durata de 3 ore. Toate pacientele au fost tratate înainte de administrarea paclitaxelului pentru a reduce riscul reacţiilor de hipersensibilitate. Medulosupresia şi neuropatia periferică au fost principalele reacţii adverse legate de doză. Comparativ cu schema de administrare în perfuzie cu durata de 24 ore, incidenţa neutropeniei a fost mai puţin frecventă în cazul administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. În general, neutropenia a fost uşor reversibilă şi nu s-a agravat după expuneri repetate. Nici una dintre reacţiile toxice nu a fost influenţată de vârstă. Hematologice Cea mai frecventă şi mai importantă reacţie adversă a paclitaxelului a fost mielosupresia. Neutropenia gravă (<500 celule/mm3) s-a manifestat la 27% dintre pacienţi, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienţi au prezentat neutropenie gravă cu durata de 7 zile sau mai mult. Neutropenia nu a fost nici mai frecventă, nici mai gravă la pacienţii supuşi anterior radioterapiei şi nu a părut influenţată de durata tratamentului sau de expunerea repetată. La 18% dintre pacienţi s-a semnalat un episod infecţios, nefatal. Deşi în cursul primelor studii clinice au fost raportate episoade septice severe asociate cu neutropenie gravă determinată de paclitaxel, în cazul dozelor şi schemei de perfuzie recomandate nu au fost observate nici o infecţie gravă sau vreun episod septic. Din totalul de 812 pacienţi, cinci episoade septice asociate neutropeniei grave determinată de paclitaxel au fost fatale. A fost semnalată trombocitopenie cu valori plachetare <100000 celule/mm3 şi <50000 celule/mm3 la 6%, respectiv 1% dintre pacienţi. A fost raportată trombocitopenie gravă (<50000 celule/mm3) numai pe durata primelor două cicluri de tratament. La 9% dintre pacienţi au fost semnalate sângerări, totuşi, nici unul dintre ei nu a avut nevoie de transfuzie plachetară. A fost observată anemie la 62% dintre pacienţi, dar numai la 6% dintre pacienţi a fost gravă (Hb <8 g/dl). Apariţia şi gravitatea anemiei au fost asociate cu valorile iniţiale ale hemoglobinei. Au fost necesare transfuzii de eritrocite la 13% dintre pacienţi (6% dintre aceştia aveau valori iniţiale normale ale eritrocitelor). Reacţii de hipersensibilitate Reacţii severe de hipersensibilitate s-au manifestat la <1% din pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel după un pre-tratament adecvat. Aceste reacţii au apărut, de regulă, în timpul primelor cicluri de tratament şi în prima oră de administrare a perfuziei. Cele mai frecvente manifestări au fost dispneea, bufeurile vasomotorii, durerile toracice şi tahicardia. Schema terapeutică nu a influenţat frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate. La pacienţii care au primit dozele recomandate de paclitaxel, au fost semnalate reacţii de hipersensibilitate la 21% dintre ciclurile terapeutice. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare, manifestându-se prin bufeuri vasomotorii 28%, erupţii urticariene 14% şi hipotensiune arterială 3%. Cardiovasculare În timpul administrării paclitaxelului, s-au semnalat hipotensiune arterială şi bradicardie la 24%, respectiv 4% dintre pacienţi. În majoritatea cazurilor pacienţii au fost asimptomatici şi nu au necesitat tratament specific. La un pacient s-a înregistrat un episod trecător de hipertensiune arterială în cursul celei de a doua cure de paclitaxel. În plus, la 2 pacienţi s-au înregistrat reacţii cardiovasculare grave (tahicardie şi tromboflebită), care pot fi asociate cu administrarea de paclitaxel. În nici unul din cele două cazuri nu a fost necesară întreruperea tratamentului. În cadrul aceloraşi studii, în timpul administrării de doze mai mici sau a unei perfuzii cu durată mai lungă, au fost raportate 3 reacţii cardiovasculare grave (bloc atrioventricular, sincopă şi hipotensiune arterială asociată unei stenoze coronariene fatale), posibil asociate administrării de paclitaxel. La 812 pacienţi, s-au observat 10 reacţii cardiovasculare grave, manifestate prin tulburări de ritm şi sincopă. La 13% dintre pacienţi au fost înregistrate trasee electrocardiografice anormale în studiile clinice în care au fost perfuzate doze de 175 mg/m2 timp de 3 ore. 8% dintre pacienţii care au prezentat un traseu ECG normal înaintea înrolării în studiu, au prezentat un traseu anormal pe durata studiului. Din 812 pacienţi, cele mai frecvente modificări electrocardiografice au fost anomalii nespecifice de repolarizare, tahicardie sinusală şi extrasistole. În majoritatea cazurilor, nu s-a putut stabili o legătură clară între administrarea paclitaxelului şi anomaliile ECG. Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic. Obişnuit, s-a raportat insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi anterior cu alte chimioterapice, mai ales antracicline. Neurologice Neuropatia periferică, manifestată în special sub forma de parestezii, a fost raportată la 64% dintre pacienţi, dar a fost gravă numai la 4% dintre aceştia. Simptomele neurologice pot să apară după primul ciclu de tratament şi se pot agrava în urma expunerii prelungite la paclitaxel. Neuropatia periferică a necesitat oprirea tratamentului în 3 cazuri. În general, simptomele senzoriale s-au ameliorat sau au dispărut în lunile următoare întreruperii tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente provenind din terapii anterioare nu reprezintă, în sine, o contraindicaţie la tratamentul cu paclitaxel. Au fost raportate evenimente neurologice rare‚ printre care crize majore tipice (grand mal) şi encefalopatie. De asemenea, au fost raportate cazuri de neuropatie motorie cu slăbiciune musculară distală uşoară şi de neuropatie neurovegetativă cu ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică. Au fost, de asemenea, raportate afecţiuni ale nervului optic şi/sau tulburări de vedere (scotoame scintilante), mai ales la pacienţii care au primit doze mai mari decât cele recomandate. În general, aceste reacţii au fost reversibile. Mialgii/artralgii La 54% dintre pacienţi s-au observat artralgii sau mialgii, care au fost grave la 12% dintre aceştia. De regulă, acestea au fost dureri tranzitorii la nivelul articulaţiilor mari ale membrelor superioare şi inferioare, care au apărut la 2 sau 3 zile după administrare şi au dispărut câteva zile mai târziu. Alopecie Alopecia a fost semnalată la aproape toţi pacienţii. Gastro-intestinale Reacţiile adverse gastro-intestinale raportate, au fost, în general, uşoare până la moderate: greaţă, vărsături (44%), diaree (25%) şi inflamaţia mucoasei gastro-intestinale (20%). Evenimentele gastro-intestinale au fost anorexie (25%), constipaţie (18%) şi ocluzie intestinală (4%). Au fost semnalate cazuri de enterocolită neutropenică, ocluzie sau perforaţie intestinală, colită ischemică şi pancreatită. Hepatice Dintre pacienţii cu funcţie hepatică normală înainte de începerea tratamentului, 4% au prezentat creşteri ale bilirubinei, 18% creşterea fosfatazei alcaline şi 18% creşterea AST (SGOT). Creşteri foarte mari (>5 ori valorile normale) ale AST (SGOT), fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost semnalate la 15%, 5%, respectiv 1% dintre pacienţi. Rareori, s-au raportat necroză hepatică şi encefalopatie hepatică cu potenţial letal. Reacţii la locul de injectare După administrarea paclitaxelului pe cale intravenoasă se poate produce flebită. Extravazarea în timpul administrării pe cale intravenoasă poate provoca edem, durere, eritem şi induraţie. Ocazional, extravazarea poate provoca celulită. De asemenea, a fost observată o coloraţie anormală a pielii. Rareori, s-a raportat reapariţia reacţiilor cutanate la locul de injectare unde anterior se produsese extravazare, în urma administrării paclitaxelului într-un alt loc de injectare (aşa-numita reacţie de „rapel”). Până în prezent, nu există un tratament specific pentru reacţiile de extravazare, totuşi, o injecţie subcutanată cu hialuronidază, diluată într-o soluţie salină, s-a dovedit eficace pe un model cutanat de şoarece. Alte reacţii adverse S-au observat modificări uşoare, tranzitorii, la nivelul unghiilor şi tegumentului. Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii supuşi radioterapiei în asociaţie cu paclitaxel. Supradozaj Nu se cunoaşte antidot pentru supradozajul cu Paclitaxel 6 mg/ml . Principalele complicaţii care pot să apară în caz de supradozaj sunt mielosupresie, neurotoxicitate periferică şi inflamaţia mucoaselor.