Отрио

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2024.Фармакологическая группаДругие гиполипидемические средстваХарактеристикаЭзетимиб относится к классу гиполипидемических ЛС, которые селективно ингибируют всасываниеХси связанных с ним фитостеролов в кишечнике.Эзетимиб представляет собой кристаллический порошок белого цвета, который легко или очень легко растворим в этаноле, метаноле и ацетоне, и практически нерастворим в воде.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Эзетимиб имеет температуру плавления приблизительно 163°C и стабилен при комнатной температуре.Молекулярная масса: 409,4 Да.ФармакологияМеханизм действияЭзетимиб снижает уровеньХсв крови путем ингибирования всасыванияХсв тонком кишечнике.Было показано, что молекулярной мишенью действия эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), который участвует в процессе всасыванияХси фитостеринов в кишечнике. Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и ингибирует всасываниеХс, что приводит к снижению поступленияХсиз кишечника в печень. За счет этого происходит снижение запасовХсв печени и увеличение количества рецепторов дляЛПНП, что приводит к снижению уровняХсв крови.ФармакодинамикаЭзетимиб снижает уровень общегоХс,Хс-ЛПНП, апо В и Хс-неЛПВП у пациентов с гиперлипидемией.В ходе клинического исследования продолжительностью 2 нед с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией терапия эзетимибом приводила к ингибированию всасыванияХсв кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. Эзетимиб не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови жирорастворимых витаминов A, D и E (в исследовании с участием 113 пациентов) и не нарушала выработку стероидных гормонов корой надпочечников (в исследовании с участием 118 пациентов).ФармакокинетикаВсасываниеПосле перорального приема эзетимиб всасывается и экстенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг натощак у взрослых пациентов средние значенияCmaxэзетимиба в плазме крови составляли от 3,4 до 5,5 нг/мл и достигались в течение 4–12 ч.Средние значенияCmaxэзетимиб-глюкуронида составляли от 45 до 71 нг/мл и достигались в течение 1–2 ч. Не наблюдалось значительного отклонения от пропорциональности дозе в диапазоне доз от 5 до 20 мг. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в водных растворах, пригодных для инъекций.Влияние приема пищи.Одновременный прием с пищей (с высоким или низким содержанием жира) не оказывал влияния на степень всасывания эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. При одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жира показательCmaxэзетимиба повышался на 38%.РаспределениеЭзетимиб и эзетимиб-глюкуронид сильно (>90%) связываются с белками плазмы крови человека.ЭлиминацияМетаболизм.Эзетимиб метаболизируется преимущественно в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью и мочой. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех изученных видов. У человека эзетимиб быстро метаболизируется до эзетимиб-глюкуронида. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами после приема эзетимиба, которые обнаруживаются в плазме крови, составляя примерно 10–20% и 80–90% соответственно от общего уровня эзетимиба в плазме крови.Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид выводятся из плазмы крови сT1/2около 22 ч как для эзетимиба, так и эзетимиб-глюкуронида. Профили зависимости концентрации в плазме крови от времени демонстрируют несколько пиков, что указывает на энтерогепатическую рециркуляцию.Выведение.После перорального приема меченого14C-эзетимиба (в дозе 20 мг) у человека общий эзетимиб (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) составлял примерно 93% от общей радиоактивности в плазме крови. Через 48 ч уровень радиоактивности в плазме не определялся.Приблизительно 78% и 11% введенной радиоактивности выводилось с калом и мочой соответственно в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным компонентом в кале и составлял 69% от введенной дозы, а эзетимиб-глюкуронид был основным компонентом в моче и составлял 9% от введенной дозы.Особые группы пациентовПожилой возраст.В ходе исследования многократного приема эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 10 дней показатель концентрации общего эзетимиба в плазме крови был примерно в 2 раза выше у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с таковым у молодых добровольцев. Однако разница в плазменных концентрациях не является клинически значимой.Пол.В ходе исследования многократного приема эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 10 дней показатель концентрации общего эзетимиба в плазме крови у пациентов женского пола был немного выше (<20%) по сравнению с таковым у пациентов мужского пола.Расовая принадлежность.На основании результатов метаанализа исследований фармакокинетического профиля многократных доз, не было выявлено различий фармакокинетических параметров между пациентами негроидной и европеоидной расы. Исследования с участием пациентов монголоидной расы показали, что фармакокинетический профиль эзетимиба является сходным с таковым у пациентов европеоидной расы.Почечная недостаточность.После приема однократной дозы 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (n=8; средний показатель Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м2) средние значенияAUCдля общего эзетимиба, эзетимиб-глюкуронида и эзетимиба были увеличены примерно в 1,5 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (n=9).Печеночная недостаточность.После приема однократной дозы 10 мг эзетимиба среднее значениеAUCобщего эзетимиба увеличивалось примерно в 1,7 раза у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5–6 баллов по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Средние значенияAUCдля общего эзетимиба и эзетимиба были увеличены примерно в 3–4 раза и 5–6 раз соответственно у пациентов с печеночной недостаточностью средней (7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (10–15 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести. В ходе 14-дневного исследования многократного приема эзетимиба (в дозе 10 мг/сут) среди пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести средние значенияAUCдля общего эзетимиба и эзетимиба были увеличены примерно в 4 раза в 1-й и на 14-й день по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (см. «Меры предосторожности»,Особые группы пациентов).Лекарственные взаимодействияВ ходе исследования «коктейля» по оценке потенциального лекарственного взаимодействия с участием 12 здоровых взрослых добровольцев мужского пола эзетимиб не оказывал значимого влияния на ряд изученных ЛС, входящих в состав «коктейля» (кофеин, декстрометорфан, толбутамид и мидазолам для в/в введения), которые, как известно, метаболизируются при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8/9 и CYP3A4). Это указывает на то, что эзетимиб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоферментов цитохрома P450, и маловероятно, что эзетимиб будет оказывать влияние на метаболизм ЛС, которые метаболизируются при участии этих ферментов.Таблица 1Влияние одновременно применяемых ЛС на параметры общего эзетимибаОдновременно применяемое ЛСРежим дозированияОбщий эзетимиб*Изменения показателя AUCИзменения показателя CmaxЦиклоспорин (требуемая стабильная доза), 75–150 мг 2 раза/сут1,2↑240%↑290%Фенофибрат, 200 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней2↑48%↑64%Гемфиброзил, 600 мг 2 раза/сут, в течение 7 дней2↑64%↑91%Колестирамин, 4 г 2 раза/сут, в течение 14 дней2↓55%↓4%Комбинированный антацид на основе гидроксида алюминия и магния, однократно3↓4%↓30%Циметидин, 400 мг 2 раза/сут, в течение 7 дней↑6%↑22%Глипизид, 10 мг однократно↑4%↓8%СтатиныЛовастатин, 20 мг 1 раз/сут, в течение 7 дней↑9%↑3%Правастатин, 20 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней↑7%↑23%Аторвастатин, 10 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней↓2%↑12%Розувастатин, 10 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней↑13%↑18%Флувастатин, 20 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней↓19%↑7%* На основе дозы эзетимиба 10 мг.1Пациенты, перенесшие трансплантацию почки, с нарушениями функции почек средней степени тяжести или нормальной функцией почек. В другом исследовании у пациента, перенесшего трансплантацию почки, с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), получавшего терапию несколькими ЛС, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное повышение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.2См. «Взаимодействие».3Supralox, 20 мл.Таблица 2Влияние эзетимиба на системную экспозицию одновременно применяемых ЛСОдновременно применяемое ЛСРежим дозированияРежим дозирования эзетимибаИзменения показателя AUC одновременно применяемого ЛСИзменения показателя Cmaxодновременно применяемого ЛСВарфарин, 25 мг, однократно на 7-й день10 мг 1 раз/сут, в течение 11 дней↓2% (R-варфарин)↓4% (S-варфарин)↑3% (R-варфарин)↑1% (S-варфарин)Дигоксин, 0,5 мг однократно10 мг 1 раз/сут, в течение 8 дней↑2%↓7%Гемфиброзил, 600 мг 2 раза/сут, в течение 7 дней*10 мг 1 раз/сут, в течение 7 дней↓1%↓11%Этинилэстрадиол и левоноргестрел, 1 раз/сут, в течение 21 дня10 мг 1 раз/сут, в с 8-го по 14-й дни 21-дневного периода приема перорального контрацептиваЭтинилэстрадиол 0%левоноргестрел 0%Этинилэстрадиол ↓9%левоноргестрел ↓5%Глипизид, 10 мг, в 1-й и 9-й день10 мг 1 раз/сут, в дни со 2-го по 9-й↓3%↓5%Фенофибрат, 200 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней*10 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней↑11%↑7%Циклоспорин, 100 мг, однократно на 7-й день*20 мг 1 раз/сут, в течение 8 дней↑15%↑10%СтатиныЛовастатин, 20 мг 1 раз/сут, в течение 7 дней10 мг 1 раз/сут, в течение 7 дней↑19%↑3%Правастатин, 20 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней10 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней↓20%↓24%Аторвастатин, 10 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней10 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней↓4%↑7%Розувастатин, 10 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней10 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней↑19%↑17%Флувастатин, 20 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней10 мг 1 раз/сут, в течение 14 дней↓39%↓27%* См. «Взаимодействие».Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, нарушение фертильностиИсследование канцерогенности эзетимиба путем добавления его в пищу в течение 104 нед было проведено на крысах, которые эзетимиб получали в дозах до 1500 мг/кг/сут (самцы) и 500 мг/кг/сут (самки) (приблизительно в 20 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0–24для общего эзетимиба), и мышах, которые эзетимиб получали в дозах до 500 мг/кг/сут (более чем в 150 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0–24для общего эзетимиба). Статистически значимого увеличения количества случаев возникновения опухолей у крыс и мышей, получавших эзетимиб, не наблюдалось.Эзетимиб не продемонстрировал каких-либо признаков наличия мутагенного потенциалаin vitroв тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) с использованием бактерий видаSalmonella typhimuriumиEscherichia coliс метаболической активацией или без нее; каких-либо признаков наличия кластогенного потенциалаin vitroв тесте выявления хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее; каких-либо признаков наличия генотоксического потенциала в микроядерном тесте на мышахin vivo.В ходе исследований влияния эзетимиба на фертильность, проведенных на крысах, при дозах до 1000 мг/кг/сут для самцов и самок крыс (приблизительно в 7 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0–24для общего эзетимиба) каких-либо признаков репродуктивной токсичности не наблюдалось.Клинические исследованияПервичная гиперлипидемия у взрослыхТерапия эзетимибом снижает уровень общегоХс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП у пациентов с гиперлипидемией. Максимальный или практически максимальный эффект обычно достигается в течение 2 нед и сохраняется при длительной терапии.Монотерапия.В ходе двух многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 12 нед с участием 1719 пациентов (возрастной диапазон: от 18 до 86 лет; 52% пациентов женского пола; 91% — европеоидов, 5% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 1% — монголоидов, 3% — представителей других этнических групп, в основном испанского и латиноамериканского происхождения) с первичной гиперлипидемией терапия эзетимибом значимо снижала показатели уровня общегоХс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при приеме плацебо (см. таблицу 3). Снижение уровняХс-ЛПНПбыло стабильным у пациентов вне зависимости от возраста, пола и показателя исходного уровняХс-ЛПНП.Таблица 3Ответ на терапию эзетимибом у пациентов с первичной гиперлипидемией (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения1)ИсследованияГруппа леченияNОбщий ХсХс-ЛПНПАпо BХс-неЛПВПИсследование 12Плацебо205+1+1-1+1Эзетимиб622-12-18-15-16Исследование 22Плацебо226+1+1-1+2Эзетимиб666-12-18-16-16Объединенные данные2(исследования 1 и 2)Плацебо4310+1-2+1Эзетимиб1288-13-18-16-161Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.2Терапия эзетимибом значимо снижала показатели уровня общегоХс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при приеме плацебо.Комбинированная терапия со статинами: добавление эзетимиба к продолжающейся терапии статинами.В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 8 нед принимали участие 769 пациентов (возрастной диапазон: от 22 до 85 лет; 42% пациентов женского пола; 90% — европеоидов, 6% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 1% — монголоидов, 3% представителей других этнических групп; 2% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) с первичной гиперлипидемией, диагностированнойИБСили множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, уже получавших монотерапию статинами, но не достигших целевого уровняХс-ЛПНПна основании рекомендацийNCEP ATP II(National Cholesterol Educational Program,национальная образовательная программа по холестерину;AdultTreatmentPanel,панель лечения взрослых), которые были рандомизированы в отношении приема эзетимиба или плацебо в дополнение к продолжающейся терапией статином.При добавлении эзетимиба к продолжающейся терапии статином наблюдалось значимое снижение показателей уровня общегоХс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии статином (см. таблицу 4). Снижение уровняЛПНП, индуцированное эзетимибом, в целом было стабильным (постоянным, одинаковым) для всех статинов.Таблица 4Ответ на лечение у пациентов с гиперлипидемией при добавлении эзетимиба к продолжающейся терапии статинами* (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем на фоне лечения1)Терапия (ежедневное дозирование)NОбщий ХсХс-ЛПНПАпо BХс-неЛПВППродолжающаяся терапия статином + плацебо2390-2-4-3-3Продолжающаяся терапия статином + ззетимиб2379-17-25-19-23* Пациенты, получавшие каждый из статинов: 40% — аторвастатин, 31% — симвастатин, 29% — другие (правастатин, флувастатин, церивастатин, ловастатин).1Исходный уровень — на монотерапии статином.2Комбинированная терапия эзетимибом и статинами значимо снижала показатели уровня общегоХс, Хс ЛПНП, апо B и Хс не-ЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии статином.Комбинированная терапия со статинами: одновременное начало приема эзетимиба и статина.В четырех многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед принимали участие 2382 пациента (возрастной диапазон: от 18 до 87 лет, 57% пациентов женского пола; 88% — европеоидов, 5% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 2% — монголоидов, 5% — представителей других этнических групп, в основном испанского и латиноамериканского происхождения) с гиперлипидемией, которые принимали эзетимиб или плацебо в качестве монотерапии или одновременно с различными дозами аторвастатина, симвастатина, правастатина или ловастатина.При проведении сравнительного анализа у всех пациентов, получавших одновременную терапию эзетимибом и статином, со всеми пациентами, получавшими монотерапию соответствующим статином, наблюдалось значимое снижение показателей уровня общегоХс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП среди пациентов, получавших одновременную терапию эзетимибом и статином, по сравнению с таковыми среди пациентов, получавших монотерапию соответствующим статином. Снижение уровняЛПНП, индуцированное эзетимибом, в целом было стабильным для всех статинов (см. сноску 2, таблицы 5–8).Таблица 5Ответ на лечение у пациентов с первичной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и аторвастатина (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения1)Терапия (ежедневное дозирование)NОбщий ХсХс-ЛПНПАпо BХс-неЛПВППлацебо60+4+4+3+4Эзетимиб65-14-20-15-18Аторвастатин, 10 мг60-26-37-28-34Эзетимиб + аторвастатин, 10 мг65-38-53-43-49Аторвастатин, 20 мг60-30-42-34-39Эзетимиб + аторвастатин, 20 мг62-39-54-44-50Аторвастатин, 40 мг66-32-45-37-41Эзетимиб + аторвастатин, 40 мг65-42-56-45-52Аторвастатин, 80 мг62-40-54-46-51Эзетимиб + аторвастатин, 80 мг63-46-61-50-58Объединенные данные (все дозы аторвастатина)2248-32-44-36-41Объединенные данные (эзетимиб + все дозы аторвастатина)2255-41-56-45-521Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.2Одновременная терапия эзетимибом и всеми дозами аторвастатина (объединенные данные для доз 10–80 мг) значимо снижала показатели уровня общегоХс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии всеми дозами аторвастатина (объединенные данные для доз 10–80 мг).Таблица 6Ответ на лечение у пациентов с первичной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и симвастатина (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения1)Терапия (ежедневное дозирование)NОбщий ХсХс-ЛПНПАпо BХс-неЛПВППлацебо70-1-10-1Эзетимиб61-13-19-14-17Симвастатин, 10 мг70-18-27-21-25Эзетимиб + симвастатин, 10 мг67-32-46-35-42Симвастатин, 20 мг61-26-36-29-33Эзетимиб + симвастатин, 20 мг69-33-46-36-42Симвастатин, 40 мг65-27-38-32-35Эзетимиб + симвастатин, 40 мг73-40-56-45-51Симвастатин, 80 мг67-32-45-37-41Эзетимиб + симвастатин, 80 мг65-41-58-47-53Объединенные данные (все дозы симвастатина)2263-26-36-30-34Объединенные данные (эзетимиб + все дозы симвастатина)2274-37-51-41-471Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.2Одновременная терапия эзетимибом и всеми дозами симвастатина (объединенные данные для доз 10–80 мг) значимо снижала показатели уровня общегоХс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии всеми дозами симвастатина (объединенные данные для доз 10–80 мг).Таблица 7Ответ на лечение у пациентов с первичной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и правастатина (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения1)Терапия (ежедневное дозирование)NОбщий ХсХс-ЛПНПАпо BХс-неЛПВППлацебо650-1-20Эзетимиб64-13-20-15-17Правастатин, 10 мг66-15-21-16-20Эзетимиб + правастатин, 10 мг71-24-34-27-32правастатин, 20 мг69-15-23-18-20Эзетимиб + правастатин, 20 мг66-27-40-31-36правастатин, 40 мг70-22-31-26-28Эзетимиб + правастатин, 40 мг67-30-42-32-39Объединенные данные все дозы правастатина)2205-17-25-20-23Объединенные данные (эзетимиб + все дозы правастатина)2204-27-39-30-361Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.2Одновременная терапия эзетимибом и всеми дозами правастатина (объединенные данные для доз 10–40 мг) значимо снижала показатели уровня общегоХс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии всеми дозами правастатина (объединенные данные для доз 10–40 мг).Таблица 8Ответ на лечение у пациентов с первичной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и ловастатина (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения1)Терапия (ежедневное дозирование)NОбщий ХсХс-ЛПНПапо BХс-неЛПВППлацебо64+10+1+1Эзетимиб72-13-19-14-16Ловастатин, 10 мг73-15-20-17-19Эзетимиб + ловастатин, 10 мг65-24-34-27-31Ловастатин, 20 мг74-19-26-21-24Эзетимиб + ловастатин, 20 мг62-29-41-34-39Ловастатин, 40 мг73-21-30-25-27Эзетимиб + ловастатин, 40 мг65-33-46-38-43Объединенные данные (все дозы ловастатина)2220-18-25-21-23Объединенные данные (эзетимиб + все дозы ловастатина)2192-29-40-33-381Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.2Одновременная терапия эзетимибом и всеми дозами ловастатина (объединенные данные для доз 10–40 мг) значимо снижала показатели уровня общегоХс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии всеми дозами ловастатина (объединенные данные для доз 10–40 мг).Комбинированная терапия с фенофибратом.В ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования среди пациентов со смешанной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 20 до 76 лет, 44% пациентов женского пола; 79% — европеоидов, 1% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 20% — представителей других рас, 11% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) 625 пациентов получали лечение в течение 12 нед, а 576 — в течение дополнительных еще 48 нед. На 12-недельный период исследования пациенты были рандомизированы в отношении приема плацебо, монотерапии эзетимибом, монотерапии фенофибратом в дозе 160 мг или комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом в дозе 160 мг. После завершения 12-недельного периода исследования пациенты, соответствующий критериям участия, были переведены на комбинированную терапию эзетимибом и фенофибратом или монотерапию фенофибратом в течение еще 48 нед. При одновременном применении эзетимиба и фенофибрата наблюдалось значимое снижение показателей уровня общего Хс,Хс-ЛПНП, апо B и Хс-неЛПВП по сравнению с таковыми при монотерапии фенофибратом (см. таблицу 9).Таблица 9Ответ на лечение у пациентов со смешанной гиперлипидемией при одновременном начале приема эзетимиба и фенофибрата (среднее значение % изменения по сравнению с исходным уровнем без лечения1через 12 нед)Терапия (ежедневное дозирование)NОбщий ХсХс-ЛПНПАпо BХс-неЛПВППлацебо6300-10Эзетимиб185-12-13-11-15Фенофибрат, 160 мг188-11-6-15-16Эзетимиб + фенофибрат, 160 мг183-22-20-26-301Исходный уровень — без приема гиполипидемических ЛС.Изменения показателей уровня липидов в конечных точках исследования после дополнительных 48 нед лечения для одновременной терапии эзетимибом и фенофибратом или монотерапии фенофибратом соответствовали приведенным выше данным за 12-недельный период лечения.Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детейЭффективность одновременного применения эзетимиба с симвастатином (n=126) по сравнению с монотерапией симвастатином (n=122) оценивали у детей обоего пола с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia, HeFH). В ходе многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования с последующей открытой фазой лечения 142 подростка мужского пола и 106 подростков женского пола (после начала менструации) в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года, 43% пациентов женского пола; 82% — европеоидов, 4% — монголоидов, 2% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 13% — представителей смешанного расового происхождения; 14% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы в отношении одновременного приема эзетимиба с симвастатином или монотерапии симвастатином. Для включения в исследование требовалось: 1) исходный уровеньХс-ЛПНПот 160 до 400 мг/дл; 2) медицинский анамнез и клиническая картина, соответствующие гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Среднее значение показателя исходного уровняХс-ЛПНПсоставляло 225 мг/дл (диапазон: от 161 до 351 мг/дл) в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с симвастатином, по сравнению с 219 мг/дл (диапазон: от 149 до 336 мг/дл) в группе монотерапии симвастатином. Пациенты получали одновременную терапию эзетимибом и симвастатином (в дозах 10, 20 или 40 мг) или монотерапию симвастатином (в дозах 10, 20 или 40 мг) в течение 6 нед, одновременную терапию эзетимибом и симвастатином (в дозе 40 мг) или монотерапию симвастатином (в дозе 40 мг) в течение следующих 27 нед, а затем в открытом режиме лечения в течение еще 20 нед — одновременную терапию эзетимибом и симвастатином (в дозах 10, 20 или 40 мг).Результаты исследования на 6-й нед представлены в таблице 10. Результаты исследования на 33-й неделе соответствовали таковым на 6-й нед.Таблица 10Среднее значение % изменения на 6-й нед между объединенной группой, получавшей одновременную терапию эзетимибом и симвастатином, и объединенной группой монотерапии симвастатином, в исследовании среди пациентов-подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиейПоказателиОбщий ХсХс-ЛПНПАпо BХс-неЛПВПСреднее значение % изменения между группами лечения-12%-15%-12%-14%95%ДИ(-15%; -9%)(-18%; -12%)(-15%; -9%)(-17%; -11%)Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых пациентов и детейБыло проведено исследование по оценке эффективности применения эзетимиба при лечении гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia, HoFH). В двойное слепое рандомизированное исследование продолжительностью 12 нед были включены 50 пациентов (возрастной диапазон: от 11 до 74 лет, 58% пациентов женского пола; 90% — европеоидов, 2% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 8% — представителей других этнических групп, в основном испанского и латиноамериканского происхождения) с клиническим и/или генотипическим диагнозом гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, с сопутствующим аферезом ЛПНП или без него, уже получающих терапию аторвастатином или симвастатином (в дозе 40 мг). Пациенты были рандомизированы в одну из 3 групп: лечение аторвастатином или симвастатином (в дозе 80 мг); одновременный прием эзетимиба и аторвастатина или симвастатина (в дозе 40 мг); одновременный прием эзетимиба и аторвастатина или симвастатина (в дозе 80 мг). В связи со снижением биодоступности эзетимиба у пациентов, одновременно принимающих колестирамин (см. «Взаимодействие»), эзетимиб назначался не менее чем за 4 ч до или после приема колестирамина. Среднее значение показателя исходного уровняХс-ЛПНПсоставляло 341 мг/дл у пациентов, рандомизированных в отношении приема аторвастатина (в дозе 80 мг) или симвастатина (в дозе 80 мг), и 316 мг/дл в группе, рандомизированной в отношении одновременного приема эзетимиба с аторвастатином (в дозах 40 или 80 мг) или симвастатином (в дозах 40 или 80 мг). При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином или симвастатином (группы лечения статинами в дозах 40 и 80 мг, объединенные данные), наблюдалось значимое снижение показателя уровняХс-ЛПНП(21%) по сравнению с таковым при увеличении дозы с 40 до 80 мг при монотерапии симвастатином или аторвастатином (7%). У пациентов, принимавших эзетимиб + аторвастатин в дозе 80 мг или эзетимиб + симвастатин в дозе 80 мг, показатель уровняХс-ЛПНПснизился на 27%.Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия) у взрослых пациентов и детейБыло проведено исследование по оценке эффективности применения эзетимиба при лечении гомозиготной ситостеролемии. В ходе этого многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 8 нед 37 пациентов (возрастной диапазон: от 9 до 72 лет, 65% пациентов женского пола; 89% — европеоидов, 3% — монголоидов, 8% — представителей других этнических групп, в основном испанского и латиноамериканского происхождения) с гомозиготной ситостеролемией и повышенным уровнем ситостерола в плазме крови (>5 мг/дл) на фоне текущей терапии (диета; секвестранты желчных кислот; статины; операция шунтирования подвздошной кишки и/или аферез ЛПНП) были рандомизированы в отношении приема эзетимиба (n=30) или плацебо (n=7). В связи со снижением биодоступности эзетимиба у пациентов, одновременно принимающих колестирамин (см. «Взаимодействие»), эзетимиб назначался не менее чем за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестранта желчных кислот. За исключением одного пациента, получавшего аферез ЛПНП, при терапии эзетимибом наблюдалось значимое снижение показателей уровня ситостерина и кампестерина в плазме крови на 21 и 24% соответственно по сравнению с таковыми на исходном уровне. Напротив, у пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось повышение показателей уровня ситостерина и кампестерина на 4 и 3% соответственно по сравнению с таковыми на исходном уровне. У пациентов, принимавших эзетимиб, среднее значение показателей уровня растительных стеринов в плазме крови снижалось постепенно в течение всего периода лечения в рамках исследования. Снижение уровня ситостерина и кампестерина было стабильным у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с секвестрантами желчных кислот (n=8), и пациентов, не получавших сопутствующую терапию секвестрантами желчных кислот (n=21).Показания к применениюЭзетимиб показан:- в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии со статинами, если дополнительная терапия, направленная на снижение уровняХс-ЛПНПневозможна, в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровняХс-ЛПНПу взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию;- в составе комбинированной терапии со статинами в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровняХс-ЛПНПу пациентов-подростков в возрасте 10 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией;- в составе комбинированной терапии с фенофибратом в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровняХс-ЛПНПу взрослых пациентов со смешанной гиперлипидемией;- в составе комбинированной терапии со статинами и другими видами терапии, направленными на снижение уровняХс-ЛПНП, для снижения повышенного уровняХс-ЛПНПу взрослых пациентов и подростков в возрасте 10 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией;- в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня ситостерина и кампестерина у взрослых пациентов и детей в возрасте 9 лет и старше с гомозиготной семейной ситостеролемией.При применении эзетимиба в комбинации со статинами, фенофибратом или другими видами терапии, направленными на снижение уровняХс-ЛПНП, информацию о безопасности и эффективности применении см. в инструкциях по медицинскому применению этих ЛС.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10E78.0 Чистая гиперхолестеринемияE78.2 Смешанная гиперлипидемияE78.5 Гиперлипидемия неуточненнаяE78.9 Нарушения обмена липопротеинов неуточненныеI25.8 Другие формы хронической ишемической болезни сердцаI25.9 Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненнаяI64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфарктI99 Другие и неуточненные нарушения системы кровообращенияN18.9 Хроническая почечная недостаточность неуточненнаяПротивопоказанияЭзетимиб противопоказан пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к эзетимибу. Сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу (см. «Побочные действия»).Применение эзетимиба в составе комбинированной терапии со статинами, фенофибратом или другими видами терапии, направленными на снижение уровня Хс ЛПНП, противопоказано у пациентов, имеющих противопоказания к применению статинов, фенофибрата или других видов терапии, направленных на снижение уровня Хс ЛПНП. Следует ознакомиться с информацией о назначении этих ЛС для получения списка их противопоказаний (см. «Меры предосторожности»).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьОбзор рисков.Имеющихся данных по применению эзетимиба у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродуктивной функции на животных у беременных крыс и кроликов, которым эзетимиб вводили перорально в период органогенеза в дозах, в 10 и 150 раз соответственно превышавших экспозицию у человека приМРДЧ, на основании показателейAUC(см.Данные, полученные на животных), не наблюдалось какого-либо негативного влияния на развитие эмбриона и плода.Эзетимиб следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Если эзетимиб назначается в комбинации со статинами, следует ознакомиться с информацией о назначении статинов.Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.Данные, полученные на животных.В исследованиях влияния на развитие эмбриона и плода при пероральном введении (через зонд) эзетимиба крысам (с 6-го по 15-й дни беременности) и кроликам (с 7-го по 19-й дни беременности), не было выявлено каких-либо признаков наличия токсичности для самок или эмбриолетальных эффектов при испытанных дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). У крыс при дозе 1000 мг/кг/сут (в 10 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0–24для общего эзетимиба) наблюдалось увеличение частоты возникновения общих нарушений развития скелета плода (дополнительная пара грудных ребер, отсутствие окостенения тел позвонков шейного отдела позвоночника, укороченные ребра). У кроликов, получавших эзетимиб, при дозе 1000 мг/кг/сут (в 150 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0–24для общего эзетимиба) наблюдалось увеличение частоты развития дополнительных грудных ребер. Кратность экспозиции для общего эзетимиба у животных по сравнению с человеком при отсутствии наблюдаемого эффекта составляла 6 раз для крыс и 134 раза для кроликов. Воздействие эзетимиба (конъюгированного и неконъюгированного) на плод было подтверждено в последующих исследованиях плацентарного переноса, проведенных с использованием дозы для самок 1000 мг/кг/сут. Соотношение экспозиции эзетимиба в плазме крови плода и самки (для общего эзетимиба) составляло 1,5 для крыс на 20-й день беременности и 0,03 для кроликов на 22-й день беременности.Влияние эзетимиба на пренатальное и постнатальное развитие плода и проявления материнского инстинкта (заботы со стороны самок) оценивали у беременных крыс при дозах 100, 300 или 1000 мг/кг/сут, вводимого с 6-го дня беременности по 21-й день лактации. Каких-либо признаков наличия токсичности для самок и неблагоприятных исходов развития не наблюдалось вплоть до самой высокой испытанной дозы (в 17 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0–24для общего эзетимиба).В ходе исследования введения многократных доз эзетимиба в комбинации со статинами у крыс и кроликов в период органогенеза наблюдались более высокие показатели экспозиции эзетимиба и статинов. Эффекты влияния на репродуктивную функцию проявлялись при более низких дозах комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.Период лактацииОбзор рисков.Информация о присутствии эзетимиба в грудном молоке у человека отсутствует. Эзетимиб обнаруживается в молоке лактирующих крыс (см.Данные, полученные на животных). Если ДВ присутствует в молоке лактирующих животных, вероятнее всего, что оно будет присутствовать и в грудном молоке у женщин. Информация о влиянии эзетимиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует.Не следует применять эзетимиб у женщин в период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.Данные, полученные на животных.Эзетимиб присутствовал в молоке лактирующих крыс. На 12-й день лактации соотношение содержания общего эзетимиба в плазме крови детеныша и самки составляло 0,5.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетПерорально.Рекомендуемая доза эзетимиба составляет 10 мг 1 раз/сут, во время приема пищи или натощак.В случае пропуска приема эзетимиба, пропущенную дозу следует принять как можно скорее. Не следует удваивать следующую дозу.При наличии клинических показаний оценку уровняХс-ЛПНПследует провести уже через 4 нед после начала приема эзетимиба.Дозу эзетимиба следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестранта желчных кислот (см. «Взаимодействие»).Побочные действияСледующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- отклонение от нормы уровня печеночных ферментов;- рабдомиолиз и миопатия.Данные клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.Монотерапия.В ходе 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований 2396 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 9 до 86 лет; 50% пациентов женского пола; 90% — европеоидов, 5% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 2% — монголоидов, 3% — представителей других этнических групп, 3% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) и повышенным уровнемХс-ЛПНПполучали терапию эзетимибом в дозе 10 мг/сут с медианой продолжительности лечения 12 нед (диапазон: от 0 до 39 нед).Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, принимавших эзетимиб, и частота которых превышала таковую при приеме плацебо в ходе плацебо-контролируемых исследований эзетимиба, перечислены в таблице 11.Таблица 11Побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо, у пациентов, получавших терапию эзетимибомПобочный эффектПлацебо, %,n=1159Эзетимиб, 10 мг, %,n=2396Инфекции верхних дыхательных путей2,54,3Диарея3,74,1Артралгия2,23,0Синусит2,22,8Боль в конечностях2,52,7Повышенная утомляемость1,52,4Грипп1,52,0Комбинированная терапия со статинами.В ходе 28 двойных слепых контролируемых (плацебо или по препарату с действующим веществом сравнения) клинических исследованиях 11308 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 10 до 93 лет, 48% пациентов женского пола; 85% — европеоидов, 7% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 3% — монголоидов, 5% — представителей других этнических групп, 4% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) и повышенным уровнемХс-ЛПНПполучали терапию эзетимибом в дозе 10 мг/сут одновременно со статинами или в дополнение к продолжающейся терапии статинами с медианой продолжительности лечения 8 нед (диапазон: от 0 до 112 нед).Показатель частоты последующего повышения уровня трансаминаз (≥3×ВГН) был выше у пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами (1,3%), по сравнению с таковым у пациентов, получавших монотерапию статинами (0,4%).Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, принимавших эзетимиб + статины, и частота которых превышала таковую при монотерапии статинами, перечислены в таблице 12.Таблица 12Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥2% пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами, и с частотой, превышающей таковую при монотерапии статинамиПобочный эффектВсе статины*, %,n=9361Эзетимиб + все статины*, %,n=11308Назофарингит3,33,7Миалгия2,73,2Инфекции верхних дыхательных путей2,82,9Артралгия2,42,6Диарея2,22,5Боль в спине2,32,4Грипп2,12,2Боль в конечностях1,92,1Повышенная утомляемость1,62,0* Все статины = все дозы всех статинов.Комбинированная терапия с фенофибратом.В ходе клинического исследования с участием 625 пациентов со смешанной дислипидемией (возрастной диапазон: от 20 до 76 лет; 44% пациентов женского пола; 79% — европеоидов, 1% — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 20% — представителей других рас, 11% — пациентов испанского и латиноамериканского происхождения), получавших лечение в течение 12 нед, и 576 пациентов, получавших лечение в течение дополнительных еще 48 нед, оценивали эффективность одновременного применения эзетимиба и фенофибрата. Показатель частоты клинически значимого последующего повышения (≥3×ВГН) уровня печеночных трансаминаз составлял соответственно 4,5% и 2,7% для монотерапии фенофибратом (n=188) и комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом (n=183), с поправкой на экспозицию лечения. Соответствующие показатели частоты случаев холецистэктомии составляли соответственно 0,6% и 1,7% для монотерапии фенофибратом и комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом (см. «Взаимодействие»).Данные пострегистрационного периодаПоскольку данные о перечисленных ниже побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием эзетимиба.Следующие дополнительные побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения эзетимиба.Со стороны системы кроветворения:тромбоцитопения.Со стороны ЖКТ:абдоминальная боль, панкреатит, тошнота.Со стороны печени и желчевыводящих путей:повышение уровня печеночных трансаминаз, включая повышение более 5×ВГН, гепатит, желчнокаменная болезнь, холецистит.Со стороны иммунной системы:реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:повышение уровняКФК, миопатия/рабдомиолиз.Со стороны нервной системы:головокружение, парестезия, депрессия, головная боль.Со стороны кожи и подкожной клетчатки:многоформная эритема.ВзаимодействиеВ таблице 13 приведен список ЛС, имеющих клинически важные лекарственные взаимодействия при одновременном применении с эзетимибом, и указания по их предотвращению или устранению.Таблица 13Клинически важные лекарственные взаимодействия с эзетимибомЦиклоспоринКлиническое воздействиеОдновременное применение эзетимиба и циклоспорина повышает концентрацию эзетимиба и циклоспорина. Степень увеличения экспозиции эзетимиба может быть выше у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Фармакология»)РекомендацииСледует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих комбинированную терапию эзетимибом и циклоспорином. У пациентов, получающих лечение циклоспорином, следует сопоставить потенциальные последствия увеличения экспозиции эзетимиба при одновременном применении с преимуществами изменения уровня липидов, индуцируемого приемом эзетимибаФибратыКлиническое воздействиеИ фенофибрат, и эзетимиб могут увеличивать выделениеХсв желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами, кроме фенофибрата, не рекомендуется (см. «Побочные действия»)РекомендацииПри подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, необходимо провести исследование желчного пузыря и рассмотреть возможность проведения альтернативной липидснижающей терапииСеквестранты желчных кислотКлиническое воздействиеОдновременный прием колестирамина снижал среднее значение показателя экспозиции общего эзетимиба. Это может привести к снижению эффективности (см. «Фармакология»)РекомендацииПациентам, принимающим секвестранты желчных кислот, эзетимиб следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестранта желчных кислот (см. «Способ применения и дозы»)ПередозировкаВ случае передозировки следует обращаться за неотложной медицинской помощью или к врачу-токсикологу для получения дополнительных рекомендаций по лечению передозировки.Меры предосторожностиРиски, связанные с комбинированной терапией статинами, фенофибратом или другими видами терапии, направленными на снижение уровня Хс-ЛПНПЕсли эзетимиб применяют в комбинации со статинами, фенофибратом или другими видами терапии, направленными на снижение уровняХс-ЛПНП, следует ознакомиться с информацией о их назначении, чтобы узнать о связанных с ними рисках, включая, в частности, предупреждения и меры предосторожности (см. «Противопоказания»).Отклонение от нормы уровня печеночных ферментовСообщалось о случаях повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови при применении эзетимиба (см. «Побочные действия»). В ходе контролируемых клинических исследований комбинированной терапии при одновременном начале приема эзетимиба и статинов частота последующих повышений уровня печеночных трансаминаз (≥3×ВГН) составляла 1,3% для пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами, и 0,4% для пациентов, получавших монотерапию статинами. При наличии клинических показаний следует определить уровень печеночных ферментов и рассмотреть возможность отмены эзетимиба, если повышение уровняАЛТилиАСТ≥3×ВГН сохраняется.Рабдомиолиз/миопатияПрименение эзетимиба может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность мышц (при надавливании) или мышечную слабость, связанные с повышением уровня креатинкиназы (КФК) и рабдомиолиз (см. «Побочные действия»). Согласно данным пострегистрационного периода применения, большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины или другие ЛС, которые, как известно, связаны с повышенным риском развития рабдомиолиза, такие как фибраты. При подозрении на миопатию следует прекратить прием эзетимиба и других сопутствующих ЛС, если это необходимо.Особые группы пациентовДети.Безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации со статинами в качестве дополнения к диете для снижения уровняХс-ЛПНПбыли установлены для детей в возрасте 10 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Применение эзетимиба по данному показанию основано на результатах двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 248 подростков (142 пациента мужского пола и 106 пациентов (после начала менструации) женского пола) в возрасте 10 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (см.Клинические исследования). В ходе этого ограниченного контролируемого исследования не наблюдалось значимого влияния на рост или половое созревание у подростков мужского и женского пола, а также на продолжительность менструального цикла у подростков женского пола.Безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации со статинами и другими видами терапии, направленными на снижение уровняХс-ЛПНП, для снижения уровняХс-ЛПНПбыли установлены для подростков в возрасте 10 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Применение эзетимиба по данному показанию основано на результатах 12-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с последующим дополнительным периодом в неконтролируемом режиме лечения у 7 пациентов-подростков в возрасте 11 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см.Клинические исследования).Безопасность и эффективность применения эзетимиба в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня ситостерина и кампестерина были установлены для взрослых пациентов и детей в возрасте 9 лет и старше с гомозиготной семейной ситостеролемией. Применение эзетимиба по данному показанию основано на результатах 8-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, проведенного с участием 4 пациентов в возрасте 9 лет и старше с гомозиготной ситостеролемией и повышенным уровнем ситостерина в плазме крови (>5 мг/дл) (см.Клинические исследования).Безопасность и эффективность применения эзетимиба не установлены для детей младше 10 лет с гетерозиготной или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, для детей младше 9 лет с гомозиготной семейной ситостеролемией, а также детей с другими типами гиперлипидемии.Пожилой возраст.Из 2396 пациентов, принимавших эзетимиб в ходе клинических исследований, 669 (28%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 111 (5%) — в возрасте 75 лет и старше. Из 11308 пациентов, получавших эзетимиб в комбинации со статинами в ходе клинических исследований, 3587 (32%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 924 (8%) — в возрасте 75 лет и старше (см.Клинические исследования). Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения эзетимиба между пациентами пожилого возраста (65 лет и старше) и более молодыми пациентами выявлено не было. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров эзетимиба у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми взрослыми пациентами не наблюдалось (см. «Фармакология»).Почечная недостаточность.У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы эзетимиба не требуется.Печеночная недостаточность.Эзетимиб не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (класс B или C по классификации Чайлд-Пью) из-за неизвестных эффектов повышенной экспозиции эзетимиба (см. «Фармакология»).Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет