Apiolin

Фармакотерапевтическая группа: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), код АТХ: N06 AB06 Механизм действия Сертралин является мощным и специфическим ингибитором нейронального обратного захвата серотонина (5-HT) in vitro, что приводит к потенцированию эффектов 5-HT у животных. Он оказывает лишь очень слабое влияние на нейрональный обратный захват норадреналина и дофамина. В клинических дозах сертралин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. У животных не проявляет стимулирующей, седативной или холиноблокирующей активности и не обладает кардиотоксичностью. В контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев сертралин не вызывал седативного эффекта и не нарушал психомоторной функции. В соответствии с избирательным ингибированием захвата 5-HT сертралин не усиливает катехоламинергическую активность. Сертралин не имеет сродства к мускариновым (холинергическим), серотонинергическим, дофаминергическим, адренергическим, гистаминовым, ГАМК- и бензодиазепиновым рецепторам. Хроническое введение сертралина животным сопровождалось снижением плотности норадренергических рецепторов головного мозга, что наблюдается и при применении других клинически эффективных антидепрессантов и противообсессивных препаратов. Сертралин не продемонстрировал потенциала для злоупотребления. В плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнительной способности к злоупотреблению сертралина, алпразолама и d-амфетамина у человека сертралин не вызывал положительных субъективных эффектов, свидетельствующих о потенциале злоупотребления. Напротив, испытуемые оценивали как алпразолам, так и d-амфетамин значительно выше плацебо по показателям приятности препарата, эйфории и потенциала злоупотребления. Сертралин не вызывал ни стимуляции и тревоги, характерных для d-амфетамина, ни седации и психомоторного нарушения, характерных для алпразолама. Сертралин не выступает в качестве положительного подкрепления у макак-резусов, обученных самостоятельному введению кокаина, и не замещает d-амфетамин или пентобарбитал в качестве дискриминативного стимула у макак-резусов. Клиническая эффективность и безопасность Большое депрессивное расстройство Проведено исследование с участием амбулаторных пациентов с депрессией, которые ответили на терапию к концу начального 8-недельного открытого периода лечения сертралином в дозе 50–200 мг/сут. Данные пациенты (n=295) были рандомизированы для продолжения лечения в течение 44 недель двойным слепым методом сертралином в дозе 50–200 мг/сут или плацебо. У пациентов, получавших сертралин, наблюдалась статистически значимо более низкая частота рецидивов по сравнению с получавшими плацебо. Средняя доза у завершивших исследование составила 70 мг/сут. Доля респондеров (пациентов без рецидива) в группах сертралина и плацебо составила 83,4% и 60,8% соответственно. Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) Объединённые данные 3 исследований ПТСР в общей популяции продемонстрировали более низкую частоту ответа у мужчин по сравнению с женщинами. В двух положительных исследованиях в общей популяции частота ответа на сертралин против плацебо у мужчин и женщин была сходной (женщины: 57,2% против 34,5%; мужчины: 53,9% против 38,2%). Число пациентов мужского и женского пола в объединённых исследованиях в общей популяции составило 184 и 430 соответственно, поэтому результаты у женщин более достоверны, а результаты у мужчин ассоциировались с иными исходными переменными (более выраженное злоупотребление психоактивными веществами, большая продолжительность, характер травмы и др.), которые коррелируют со снижением эффекта. Электрофизиология сердца В специальном тщательном исследовании QTc, проведённом в равновесном состоянии при супратерапевтических экспозициях у здоровых добровольцев (400 мг/сут, вдвое превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу), верхняя граница двустороннего 90% ДИ для среднего по методу наименьших квадратов разности QTcF между сертралином и плацебо, скорректированной по времени (11,666 мс), превысила предопределённый порог 10 мс в точке 4 ч после приёма. Анализ «экспозиция–ответ» указал на слегка положительную взаимосвязь между QTcF и концентрациями сертралина в плазме [0,036 мс/(нг/мл); p<0,0001]. На основании модели «экспозиция–ответ» порог клинически значимого удлинения QTcF (т.е. когда прогнозируемый 90% ДИ превышает 10 мс) как минимум в 2,6 раза выше средней Cmax (86 нг/мл) после максимальной рекомендованной дозы сертралина (200 мг/сут) (см. разделы 4.4, 4.5, 4.8 и 4.9). ОКР у детей Безопасность и эффективность сертралина (50–200 мг/сут) изучались при лечении амбулаторных пациентов детского (6–12 лет) и подросткового (13–17 лет) возраста без депрессии, страдающих обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР). После однонедельного вводного простого слепого периода приёма плацебо пациенты были рандомизированы на 12 недель терапии гибкими дозами сертралина или плацебо. Детям (6–12 лет) первоначально назначалась доза 25 мг. У пациентов, рандомизированных на сертралин, отмечалось статистически значимо большее улучшение по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по шкале детской обсессивно-компульсивной шкалы Йеля–Брауна CY-BOCS (p=0,005), Глобальной обсессивно-компульсивной шкале NIMH (p=0,019) и шкале улучшения CGI (p=0,002). Кроме того, тенденция к большему улучшению в группе сертралина по сравнению с группой плацебо также наблюдалась по шкале тяжести CGI (p=0,089). Для CY-BOCS средние исходные значения и изменения от исходного уровня в группе плацебо составили 22,25 ± 6,15 и −3,4 ± 0,82 соответственно, а в группе сертралина — 23,36 ± 4,56 и −6,8 ± 0,87 соответственно. В апостериорном анализе доля респондеров, определённых как пациенты со снижением показателей CY-BOCS (первичного показателя эффективности) на 25% и более от исходного уровня до конца исследования, составила 53% среди получавших сертралин по сравнению с 37% среди получавших плацебо (p=0,03). Долгосрочных клинических исследований эффективности в данной детской популяции не проводилось. Дети Данные для детей младше 6 лет отсутствуют. Пострегистрационное исследование безопасности SPRITES Проведено обсервационное пострегистрационное исследование с участием 941 пациента в возрасте от 6 до 16 лет для оценки долгосрочной безопасности терапии сертралином (с психотерапией и без неё) по сравнению с психотерапией в отношении когнитивного, эмоционального, физического и полового развития в течение периода до 3 лет. Исследование проводилось в условиях реальной клинической практики у детей и подростков с первичным диагнозом обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии или иных тревожных расстройств и оценивало когнитивные функции [с помощью теста Trails B и индекса метакогниций из Опросника поведенческой оценки исполнительных функций (BRIEF), поведенческую/эмоциональную регуляцию (с помощью индекса поведенческой регуляции BRIEF) и физическое/половое развитие (стандартизированные рост/масса тела/индекс массы тела (ИМТ) и стадия по Таннеру)]. Сертралин одобрен в педиатрической популяции только для пациентов в возрасте 6 лет и старше с ОКР (см. раздел 4.1). Стандартизация каждого первичного показателя исхода по половым и возрастным нормам показала, что общие результаты соответствуют нормальному развитию. По первичным показателям исхода статистически значимых различий не наблюдалось, за исключением массы тела. Статистически значимый результат по стандартизированной массе тела был получен в сравнительных анализах; однако величина изменения массы тела была небольшой [среднее (СО) изменение стандартизированных z-показателей <0,5 СО]. Наблюдалась зависимость «доза–ответ» в отношении прибавки массы тела.