Оланзапин-ТЛ (Olanzapine-TL)

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным и стабилизирующим настроение средством, обладающим широким фармакологическим профилем за счет влияния на несколько рецепторных систем.В доклинических исследованиях установлено сродство к различным рецепторам (Ki<100 нмоль/л): 5-НТ2А/2С-, 5-НТ3-, 5-НТ6-серотониновым, D1-, D2-, D3-, D4-, D5-дофаминовым, M1-5-мускариновым холинорецепторам, α1-адрено- и H1-гистаминовым рецепторам.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ В исследованиях на животных, в которых оценивалось влияние оланзапина на поведение, последний проявлял антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и М- холинорецепторам, что согласуется с профилем связывания с рецепторами.В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ2-серотониновым, нежели к D2-дофаминовым рецепторам. По данным электрофизиологических исследований, оланзапин селективно снижает активность мезолимбических (А 10) дофаминергических нейронов и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути (А9), участвующие в регуляции моторных (двигательных) функций. Оланзапин снижает условнорефлекторное избегание (в тесте на антипсихотическую активность) в дозах ниже тех, что вызывают каталепсию (эффект, свидетельствующий о моторных (двигательных) нежелательных реакциях). В отличие от некоторых других антипсихотических средств, оланзапин повышает ответ в анксиолитическом тесте. В исследовании у здоровых добровольцев с однократным приемом оланзапина в дозе 10 мг с последующим проведением позитронно-эмиссионной томографии оланзапин больше связывался с 5-НТ2A-серотониновыми, нежели с D2-дофаминовыми рецепторами. Кроме того, по результатам исследования у пациентов с шизофренией с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии установлено, что у пациентов, ответивших на оланзапин, отмечалась более низкая связь со стриарными D2-рецепторами по сравнению с таковой у пациентов, ответивших на другие антипсихотические препараты и рисперидон, при этом сопоставимая с таковой у пациентов, ответивших на клозапин.Клинические эффектыВ 2 из 2 плацебо-контролируемых клинических исследований и в 2 из 3 сравнительных клинических исследований с участием более 2900 пациентов с шизофренией, у которых отмечалась как продуктивная, гак и негативная симптоматика, применение оланзапина приводило к статистически значимому уменьшению выраженности обоих типов нарушений.В международном двойном слепом сравнительном исследовании с участием 1481 пациента с шизофренией, шизоаффективными и связанными с ними расстройствами и ассоциированными с указанными состояниями симптомами депрессии (средний балл по шкале Монтгомери-Асберг для оценки депрессии — 16,6) при проведении проспективного вторичного анализа изменений в количестве баллов по оценке настроения в конце исследования по сравнению с исходными значениями было показано статистически значимое (р=0,001) улучшение состояния пациентов на фоне приема оланзапина (-6,0) по сравнению с галоперидолом (-3,1).Применение оланзапина в течение 3 недель у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом при биполярном расстройстве было более эффективным в уменьшении выраженности маниакальных проявлений по сравнению с плацебо и комплексом вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в соотношении 1:1. Также оланзапин показал сопоставимую с галоперидолом эффективность по доле пациентов, достигших симптоматической ремиссии в отношении мании и депрессии на 6-й и 12-й неделях применения. Применение оланзапина в дозе 10 мг в составе комбинированной терапии в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой в течение по меньшей мере 2 недель приводило к большему уменьшению выраженности проявлений мании, чем монотерапия препаратами лития или вальпроевой кислотой после 6 недель применения последних.В 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина и впоследствии рандомизированных в группы оланзапина или плацебо, было показано статистически значимое превосходство оланзапина над плацебо в отношении достижения первичной конечной точки — рецидива биполярного расстройства. Было также показано преимущество применения оланзапина перед плацебо в отношении профилактики рецидивов как маниакальных, так и депрессивных эпизодов.В другом 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина в комбинации с препаратами лития и впоследствии рандомизированных в группы монотерапии оланзапином или препаратом лития, было показано, что оланзапин статистически не уступал по эффективности препарату лития в отношении достижения первичной конечной точки — рецидива биполярного расстройства (группа оланзапина — 30%, группа препарата лития — 38,23%; р=0,055).В 18-месячном клиническом исследовании комбинированной терапии оланзапином в сочетании с нормотимическим средством (препаратом лития или вальпроевой кислотой) у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом не было показано статистически значимого превосходства долгосрочной комбинированной терапии над монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислотой в отношении времени наступления рецидива биполярного расстройства, определяемого в соответствии с диагностическими (синдромальными) критериями.Применение у детейОпыт применения оланзапина у подростков (в возрасте 13–17 лет) ограничен данными изучения его краткосрочной эффективности при шизофрении (в течение 6 недель) и мании, ассоциированной с биполярным расстройством 1-го типа (в течение 3 недель), у менее чем 200 подростков. Оланзапин применялся в гибком режиме дозирования (от 2,5 до 20 мг/сут.). На фоне терапии оланзапином у подростков отмечалось более выраженное увеличение массы тела по сравнению со взрослыми. Изменения сывороточных концентраций общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и пролактина (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие») у подростков были более выраженными, чем у взрослых. Сведения об устойчивости эффекта применения оланзапина отсутствуют, имеются лишь ограниченные сведения о долгосрочной безопасности (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Сведения о долгосрочной безопасности ограничены главным образом открытыми неконтролируемыми исследованиями. ВсасываниеПосле приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, его максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается через 5–8 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Абсолютную биодоступность при приеме внутрь по сравнению с внутривенным введением не определяли.РаспределениеСвязь оланзапина с белками плазмы крови составляет 93% (в диапазоне концентраций 7–1000 нг/мл). Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и с α1-кислым гликопротеином.МетаболизмОланзапин метаболизируется в печени посредством конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является l0-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов, в исследованиях на животных оба метаболита обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью в условиях in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением — оланзапином.ВыведениеПосле приема внутрь средний терминальный период полувыведения (Т1/2) оланзапина у здоровых добровольцев зависит от возраста и пола.Фармакокинетика в особых группах пациентовПациенты пожилого возрастаУ здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с лицами более молодого возраста увеличивался средний Т1/2(51,8 ч против 33,8 ч) и снижался клиренс (17,5 л/ч против 18,2 л/ч). Фармакокинетическая вариабельность у добровольцев пожилого возраста соответствовала диапазону у лиц более молодого возраста. У 44 пациентов старше 65 лет с шизофренией применение оланзапина в дозах 5–20 мг/сут. не приводило к отличиям в профиле нежелательных явлений.ПолСредний Т1/2у женщин по сравнению с мужчинами несколько увеличен (36,7 ч против 32,3 ч), а клиренс снижен (18,9 л/ч против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (в дозах 5–20 мг/сут.) у пациентов женского пола (n=467) сопоставим с таковым у пациентов мужского пола (n=869).Почечная недостаточностьУ пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами значимых различий в среднем Т1/2(37,7 ч против 32,4 ч) или клиренсе (21,2 л/ч против 25,0 л/ч) не отмечалось. Исследование материального баланса показало, что приблизительно 57% радиоактивно меченного оланзапина обнаруживается в моче, главным образом в виде метаболитов.КурениеУ курящих лиц с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) увеличивался средний Т1/2(39,3 ч) и снижался клиренс (18 л/ч) аналогично некурящим здоровым лицам (48,8 и 14,1 л/ч соответственно). У некурящих пациентов по сравнению с курящими (мужчины и женщины) средний Т1/2удлинялся (38,6 ч против 30,4 ч), а клиренс снижался (18,6 л/ч против 27,7 л/ч). Плазменный клиренс оланзапина ниже у лиц пожилого возраста по сравнению с более молодыми, у мужчин по сравнению с женщинами и у некурящих по сравнению с курящими. Однако зависимость клиренса и Т1/2оланзапина от возраста, пола и курения по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью небольшая.Расовая принадлежностьВ исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина не установлено.ДетиПодростки (13-17 лет). Показатели фармакокинетики у подростков и у взрослых пациентов аналогичны. По данным клинических исследований, средняя экспозиция оланзапина у подростков приблизительно на 27% выше, чем у взрослых.Демографические различия между взрослыми и подростками включают меньшую среднюю массу тела и меньшую распространенность курения среди подростков. Эти факторы, вероятно, приводят к повышенной средней экспозиции, отмеченной у подростков. Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с кремовым оттенком цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки от светло-желтого до желтого с сероватым оттенком цвета.