Валганцикловир Канон (Valganciclovir Canon)

FOR SOLUTION

50 mg/mL

ORAL

таблетки, покрытые пленочной оболочкой таблетки, покрытые пленочной оболочкой Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности2 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2023.Фармакологическая группаПротивовирусные (за исключением ВИЧ) средстваСредства для лечения ВИЧ-инфекцииХарактеристикаВалганцикловира гидрохлорид представляет собой гидрохлоридную соль L-валилового эфира ганцикловира, которая существует в виде смеси двух диастереомеров.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ганцикловир — синтетическое производное гуанина, проявляющее активность в отношенииЦМВ.Валганцикловира гидрохлорид представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета. Молекулярная формула: C14H22N6O5HCl. Молекулярная масса: 390,83.Валганцикловира гидрохлорид является полярным гидрофильным соединением с растворимостью 70 мг/мл в воде при температуре 25 °C и рН 7,0 и коэффициентом распределения н-октанол/вода 0,0095 при рН 7,0.pKa валганцикловира гидрохлорида составляет 7,6.ФармакологияМеханизм действияВалганцикловир — противовирусное ДВ, проявляющее активность в отношенииЦМВ.Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, который существует в виде смеси двух диастереомеров. После перорального приема оба диастереомера быстро превращаются в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликациюЦМВчеловекаin vitroиin vivo.В клетках, инфицированныхЦМВ, ганцикловир под действием вирусной протеинкиназы UL97 первоначально фосфорилируется до монофосфата ганцикловира. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием трифосфата ганцикловира, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму (Т1/2= 18 ч). Поскольку фосфорилирование в значительной степени зависит от вирусной киназы, фосфорилирование ганцикловира происходит преимущественно в инфицированных вирусом клетках. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена ингибированием вирусной ДНК-полимеразы pUL54 трифосфатом ганцикловира.ФармакодинамикаПротивовирусная активностьКоличественная связь между чувствительностью вирусов герпеса человекаin vitroк противовирусным ЛС и клиническим ответом на противовирусную терапию не установлена, а тестирование чувствительности вирусов не стандартизировано. Результаты тестов на чувствительность, выраженные как концентрация ЛС, необходимая для подавления роста вирусаin vitroна 50% (EC50), сильно варьируют в зависимости от ряда факторов, включая методику исследования. Зарегистрированные значения EC50ганцикловира подавления репликацииЦМВчеловекаin vitro(лабораторные и клинические изоляты) варьируют от 0,08 до 22,94 мкМ (от 0,02 до 5,75 мкг/мл). Распределение и диапазон чувствительности, наблюдаемые в одном исследовании с оценкой 130 клинических изолятов, составили от 0 до 1 мкМ (35%), от 1,1 до 2 мкМ (20%), от 2,1 до 3 мкМ (27%), от 3,1 до 4 мкМ (13%), от 4,1 до 5 мкМ (5%), менее 5 мкМ (<1%). Ганцикловир подавляет пролиферацию клеток млекопитающихin vitro(в культуре клеток) при более высоких концентрациях с величиной CC50— от 40 до более 1000 мкМ (от 10,21 до >250 мкг/мл). Колониеобразующие клетки костного мозга более чувствительны к нему (значение CC50составляет от 2,7 до 12 мкМ (от 0,69 до 3,06 мкг/мл).Вирусная резистентностьIn vitro.In vitroвыделены изолятыЦМВсо сниженной чувствительностью к ганцикловиру. Рост штаммовЦМВв присутствии ганцикловира приводил к селекции аминокислотных замен в вирусной протеинкиназе pUL97 (M460I/V, L595S, G598D и K599T) и вирусной ДНК-полимеразе pUL54 (D301N, N410K, F412V, P488R, L516R, C539R, L545S, F595I, V812L, P829S, L862F, D879G и V946L).In vivo. Вирусы, резистентные к ганцикловиру, могут появиться в результате длительной терапии или профилактики валганцикловиром путем селекции замен вирусной киназы pUL97 и/или вирусной ДНК-полимеразы pUL54. Имеются ограниченные клинические данные о развитии клинической резистентности к ганцикловиру, и, вероятно, существует множество путей развития резистентности. В клинических изолятах семь канонических мутаций гена pUL97 (M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S и C603W) являются наиболее часто регистрируемыми заменами, ассоциированными с возникновением резистентности к ганцикловиру. Эти и другие замены, о которых реже сообщается в опубликованных литературных данных или которые наблюдались в клинических исследованиях, перечислены в таблице 1.Таблица 1Сводная информация по ассоциированным с резистентностью аминокислотным заменам, наблюдаемым у пациентов сЦМВ, не прошедших лечение или профилактику ганцикловиромpUL97F342Y, K359E/Q, L405P, A440V, M460I/V/T/L, V466G/M, C480F, C518Y, H520Q, P521L, del 590–593, A591D/V, C592F/G, A594E/G/T/V/P, L595F/S/T/W, del 595, del 595–603, E596D/G/Y, K599E/M, del 600–601, del 597–600, del 601–603, C603W/R/S/Y, C607F/S/Y, I610T, A613VpUL54E315D, N408D/K/S, F412C/L/S, D413A/E/N, L501F/I, T503I, K513E/N/R, D515E, L516W, I521T, P522A/L/S, V526L, C539G, L545S/W, Q578H/L, D588E/N, G629S, S695T, I726T/V, E756K, L773V, V781I, V787E/L, L802M, A809V, T813S, T821I, A834P, G841A/S, D879G, A972V, del 981–982, A987GПримечание:Вероятно, существует множество дополнительных путей развития резистентности к ганцикловиру.Наличие известных аминокислотных замен, связанных с резистентностью к ганцикловиру, оценивалось в исследовании, в ходе которого профилактикаЦМВвалганцикловиром была продлена со 100 до 200 дней после трансплантации у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, с высоким риском заболеванияЦМВ(D+/R−) (см.Клинические исследования). У 5 пациентов из группы с продолжительностью лечения 100 дней и 4 пациентов из группы с продолжительностью лечения 200 дней, отвечающих критериям наличия резистентности, были обнаружены известные аминокислотные замены, связанные с резистентностью к ганцикловиру. У 6 пациентов в pUL97 были выявлены следующие аминокислотные замены, ассоциированные с резистентностью: в группе с продолжительностью лечения 100 дней: A440V, M460V, C592G; в группе с продолжительностью лечения 200 дней: M460V, C603W. У 3 пациентов в pUL54 были выявлены следующие аминокислотные замены, ассоциированные с резистентностью: в группе с продолжительностью лечения 100 дней: E315D; в группе с продолжительностью лечения 200 дней: E315D, P522S. В целом выявление известных аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к ганцикловиру, чаще наблюдалось у пациентов во время профилактической терапии, чем после ее завершения (во время терапии 5/12 (42%) по сравнению с 4/58 (7%) после терапии). Возможность вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, у которых наблюдается плохой клинический ответ или стойкое наличие вируса во время терапии.Перекрестная резистентностьСообщалось о развитии перекрестной резистентностиin vitroк ганцикловиру, цидофовиру или фоскарнету, обусловленной селекцией аминокислотных замен. В целом аминокислотные замены вpUL54, обусловливающие перекрестную резистентность к ганцикловиру и цидофовиру, расположены в пределах экзонуклеазных доменов и регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Аминокислотные замены, обусловливающие перекрестную резистентность к фоскарнету, разнообразны и сосредоточены в пределах регионов II (кодон 696–742) и III (кодон 805–845) и между ними. Аминокислотные замены, которые приводили к снижению восприимчивости к ганцикловиру и цидофовиру и/или фоскарнету, перечислены в таблице 2.Было обнаружено, что резистентность к ганцикловиру вызывают аминокислотные замены в pUL97 в позициях 340–400. Данные о резистентности, основанные на анализах, не включающих этот регион, следует интерпретировать с осторожностью.Таблица 2Сводная информация об аминокислотных заменах в pUL54 с перекрестной резистентностью между ганцикловиром, цидофовиром и/или фоскарнетомПерекрестная резистентность к цидофовируD301N, N408D/K, N410K, F412C/L/S/V, D413E/N, P488R, L501I, T503I, K513E/N, L516R/W, I521T, P522S/A, V526L, C539G/R, L545S/W, Q578H, D588N, I726T/V, E756K, L733V, V787E, V812L, T813S, A834P, G841A, del 981–982, A987GПерекрестная резистентность к фоскарнетуF412C, Q578H/L, D588N, V715A/M, E756K, L733V, V776M, V781I, V787E/L, L802M, A809V, V812L, T813S, T821I, A834P, G841A/S, del 981–982ФармакокинетикаВалганцикловир является пролекарством ганцикловира.CmaxиAUCвалганцикловира составляют приблизительно 1 и 3% соответственно от таковых ганцикловира.Фармакокинетика у взрослых пациентовФармакокинетику ганцикловира после перорального применения валганцикловира в форме таблеток оценивали у ВИЧ- и ЦМВ-серопозитивных пациентов, пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также у пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов (таблица 3).Таблица 3Фармакокинетика ганцикловира* у здоровых добровольцев и ВИЧ/ЦМВ-позитивных взрослых пациентов, принимавших валганцикловир в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут во время приема пищиФармакокинетический параметрnЗначение (среднее ± СО)AUC0–24, мкг·ч/мл5729,1±9,7Cmax, мкг/мл585,61±1,52Абсолютная биодоступность при пероральном применении, %3259,4±6,1T1/2, ч734,08±0,76Почечный клиренс, мл/мин/кг203,21±0,75(1 исследование, n=20)*Данные были получены в ходе исследований с применением однократных и многократных доз у здоровых добровольцев, ВИЧ-положительных пациентов и ВИЧ/ЦМВ-положительных пациентов с ретинитом и без него. У пациентов с ЦМВ-ретинитом, как правило, концентрация ганцикловира в плазме крови была выше, чем у пациентов без ЦМВ-ретинита.СО — стандартное отклонение.Системная экспозиция ганцикловира, которая достигалась после перорального применения валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут, была сопоставима у реципиентов трансплантатов почек, сердца и печени (таблица 4).Таблица 4Фармакокинетика ганцикловира у реципиентов трансплантатов сóлидных органов, принимавших валганцикловир в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут во время приема пищиФармакокинетический параметрЗначение (среднее ± СО)Реципиенты трансплантата сердца(n=17)Реципиенты трансплантата печени(n=75)Реципиенты трансплантата почки*(n=68)AUC0–24, мкг·ч/мл40,2±11,846,0±16,148,2±14,6Cmax, мкг/мл4,9±1,15,4±1,55,3±1,5T1/2, ч6,58±1,506,18±1,426,77±1,25*Включая пациентов с сочетанной трансплантацией почки и поджелудочной железы.СО — стандартное отклонение.Фармакокинетические параметры ганцикловира после 200-дневного применения валганцикловира в форме таблеток у пациентов с высоким риском трансплантации почки были аналогичны таковым у пациентов с высоким риском трансплантации сóлидных органов, получавших валганцикловир в форме таблеток в течение 100 дней.Абсорбция, распределение, метаболизм и выведениеЗначения фармакокинетических показателей валганцикловира в форме таблеток представлены в таблице 5.Таблица 5Значения фармакокинетических показателей ганцикловира и валганцикловираФармакокинетический показательВалганцикловирГанцикловирАбсорбцияTmax, чМедиана (min–max) (во время (после) приема пищи)—2,18(1,7–3,0 ч)Влияние приема пищи (с высоким содержанием жиров/натощак): соотношение фармакокинетических параметров и 90% ДИ*—Cmax: 1,14 (0,95–1,36)AUC: 1,30 (1,07–1,51)*——Tmax↔РаспределениеСвязывание в % с белками плазмы крови человека (ex vivo)Неизвестно1–2%, >0,551 мкг/млПроникновение в спинномозговую жидкостьНеизвестноДаМетаболизмГидролизуется эстеразами кишечника и печениЗначительного метаболизма не выявленоВыведениеДозопропорциональность—В случае применения ЛС во время приема пищиAUCганцикловира демонстрировала пропорциональную зависимость от дозы в диапазоне доз валганцикловира от 450 до 2625 мгОсновной путь выведенияМетаболизм до ганцикловираКлубочковая фильтрация и активная канальцевая секрецияT1/2, ч—См. таблицы 3 и 4% дозы выводится с мочой—Неизвестно% дозы выводится с калом—Неизвестно*Фармакокинетический показатель ганцикловира в равновесном состоянии оценивался после перорального приема валганцикловира в форме таблеток (в дозе 875 мг 1 раз/сут) с пищей с высоким содержанием жиров, содержащей примерно 600 калорий (31,1 г — жиров, 51,6 г — углеводов и 22,2 г — белков) у 16 ВИЧ-положительных пациентов.Фармакокинетика у особых групп пациентовПочечная недостаточность.Фармакокинетика ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мг оценивалась у 24, в остальном здоровых, добровольцев с нарушением функции почек. Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира и увеличению терминального T1/2(таблица 6).Таблица 6Фармакокинетика ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мгРасчетный Cl креатинина*, мл/минnCl/F, мл/минсреднее ± СОAUClast, мкг·ч/млсреднее ± СОT1/2, чсреднее ± СО51–706249±9949,5±22,44,85±1,421–506136±6491,9±43,910,2±4,411–20645±11223±4621,8±5,2≤10612,8±8366±6667,5±34*Cl креатинина рассчитывается на основе данных 24-часового сбора мочи.СО — стандартное отклонение.Гемодиализ снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови приблизительно на 50% после применения валганцикловира в форме таблеток. Взрослые пациенты, находящиеся на гемодиализе (Cl креатинина <10 мл/мин), не могут использовать валганцикловир в форме таблеток, поскольку суточная доза данной лекарственной формы, необходимая для таких пациентов, составляет <450 мг.Дети.Фармакокинетика ганцикловира оценивалась после применения валганцикловира у 63 детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов, в возрасте от 4 мес до 16 лет и 16 детей, перенесших трансплантацию сердца, в возрасте <4 мес. В этих исследованиях пациенты получали пероральные дозы валганцикловира (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) для достижения воздействия, эквивалентного таковому (или достижения экспозиции, эквивалентной таковой) при применении дозы 900 мг у взрослых (см.Клинические исследованияи «Побочные действия»).В исследованиях с использованием алгоритма дозирования валганцикловира у детей, фармакокинетика ганцикловира была сходной для различных (всех) типов трансплантируемых органов и возрастных групп (таблица 7). По сравнению со взрослыми пациентами, перенесшими трансплантацию (таблица 4), значенияAUCу детей были несколько повышены, но находились в пределах диапазона, считающегося безопасным и эффективным у взрослых.Таблица 7Фармакокинетика ганцикловира в зависимости от возраста у детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов, получавших валганцикловир (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток)ОрганФармакокинетический параметрсреднее значение (СО)Возрастная группа<4 мес≥4 мес до ≤2 лет>2 до <12 лет≥12 летСердце (n=26)n14*624AUC0–24, мкг×ч/мл66,3 (20,5)55,4 (22,8)59,6 (21,0)60,6 (25,0)Cmax, мкг/мл10,8 (3,30)8,2 (2,5)12,5 (1,2)9,5 (3,3)T1/2, ч3,5 (0,87)3,8 (1,7)2,8 (0,9)4,9 (0,8)Почки (n=31)n—21019AUC0–24, мкг·ч/млNA67,6 (13,0)55,9 (12,1)47,8 (12,4)Cmax, мкг/мл10,4 (0,4)8,7 (2,1)7,7 (2,1)T1/2, ч4,5 (1,5)4,8 (1,0)6,0 (1,3)Печень (n=17)n—962AUC0–24, мкг·ч/млNA69,9 (37,0)59,4 (8,1)35,4 (2,8)Cmax, мкг/мл11,9 (3,7)9,5 (2,3)5,5 (1,1)T1/2, ч2,8 (1,5)3,8 (0,7)4,4 (0,2)n = количество пациентов.NA = не применимо.*Возрастной диапазон от 26 до 124 дней.Пожилой возраст.Фармакокинетические характеристики валганцикловира в форме таблеток у пациентов пожилого возраста не установлены.Лекарственные взаимодействияИсследования взаимодействия валганцикловира с другими ЛСin vivoне проводились. Однако, поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, для валганцикловира в форме таблеток можно ожидать взаимодействия, ассоциированные с ганцикловиром (см. «Взаимодействие»).В таблицах 8 и 9 приведен перечень установленных исследований лекарственного взаимодействия с ганцикловиром. В таблице 8 представлено влияние одновременно применяемого ЛС на фармакокинетические параметры ганцикловира в плазме крови, а в таблице 9 — влияние ганцикловира на фармакокинетические параметры одновременно применяемого ЛС в плазме крови.Таблица 8Результаты исследований лекарственного взаимодействия с ганцикловиром: влияние одновременно применяемого ЛС на фармакокинетические параметры ганцикловираОдновременно применяемое ЛСДозировка ганцикловираnФармакокинетические параметры ганцикловираМикофенолата мофетил (ММФ), 1,5 г, однократно5 мг/кг в/в,однократно12Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ганцикловира не наблюдалось (пациенты с нормальной функцией почек)Триметоприм, 200 мг 1 раз/сут1000 мгкаждые 8 ч12Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ганцикловира не наблюдалосьДиданозин, 200 мг каждые 12 ч одновременно с ганцикловиром5 мг/кг в/в,2 раза/сут11Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ганцикловира не наблюдалось5 мг/кг в/в,1 раз/сут11Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ганцикловира не наблюдалосьПробенецид, 500 мг каждые 6 ч1000 мгкаждые 8 ч10AUC ↑ (53±91)% (диапазон: от −14 до 299%)Почечный клиренс ганцикловира ↓ (22±20)% (диапазон: от −54 до −4%)Таблица 9Результаты исследований лекарственного взаимодействия с ганцикловиром: влияние ганцикловира на фармакокинетические параметры одновременно применяемого ЛСОдновременно применяемое ЛСДозировка ганцикловираnФармакокинетические параметры одновременно применяемого ЛСЦиклоспорин (перорально), в терапевтических дозах5 мг/кг, вводимые в течение 1 ч каждые 12 ч93При проведении ретроспективного анализа реципиентов аллотрансплантата печени не было выявлено какого-либо влияния на концентрацию циклоспорина в цельной кровиММФ, 1,5 г, однократно5 мг/кг в/в, однократно12Какого-либо фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (пациенты с нормальной функцией почек)Триметоприм, 200 мг 1 раз/сут1000 мг каждые 8 ч12Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры триметоприма не наблюдалосьДиданозин, 200 мг каждые 12 ч5 мг/кг в/в, 2 раза/сут11AUC0–12↑ (70±40)% (диапазон: от 3 до 121%)Cmax↑ (49±48)% (диапазон: от −28 до 125%)Диданозин, 200 мг каждые 12 ч5 мг/кг в/в, 1 раз/сут11AUC0–12↑ (50±26)% (диапазон: от 22 до 110%)Cmax↑ (36±36)% (диапазон: от −27 до 94%)Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, нарушение фертильностиДолгосрочные исследования канцерогенности валганцикловира для перорального приема (в форме таблеток) не проводились. Однако при пероральном приеме валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир. Поэтому валганцикловир, как и ганцикловир, является потенциальным канцерогеном.Ганцикловир демонстрировал признаки канцерогенности в исследованиях на мышах при применении в пероральных дозах, которые приводили к воздействию, приблизительно в 0,1 и 1,4 раза соответственно превышающему среднее воздействию ЛС на человека после рекомендуемой в/в дозы 5 мг/кг, на основании сравненияAUC. При применении более высокой дозы наблюдалось значительное увеличение частоты возникновения опухолей препуциальной железы у самцов, кардиального отдела желудка (нежелезистой слизистой оболочки) у самцов и самок, а также репродуктивных тканей (яичников, матки, молочной железы, клиторальной железы и влагалища) и печени у самок. При применении более низкой дозы отмечалось незначительное увеличение частоты возникновения опухолей препуциальной и гардеровой желез у самцов, преджелудка у самцов и самок и печени у самок. Ганцикловир следует рассматривать как потенциальный канцероген для человека.Валганцикловир увеличивал количество мутаций в клетках лимфомы у мышей. В микроядерном тесте на мышах валганцикловир продемонстрировал признаки кластогенности. Валганцикловир не проявил признаков мутагенности в тесте Эймса с использованием бактерийSalmonella. Ганцикловир увеличивал количество мутаций в клетках лимфомы у мышей и поврежденийДНКв лимфоцитах человекаin vitro. В микроядерном тесте на мышах ганцикловир продемонстрировал признаки кластогенности. Ганцикловир не проявил признаков мутагенности в тесте Эймса с использованием бактерийSalmonella.Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому ожидается, что его репродуктивная токсичность будет аналогична таковой у ганцикловира (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Ганцикловир вызывал снижение  спаривания,  фертильности и повышенную частоту эмбриолетальных исходов у самок мышей после в/в введения доз, которые приводили к экспозиции, приблизительно в 1,7 раза превышающей среднюю экспозицию ЛС у человека при дозе 5 мг/кг, на основании сравненияAUC. Ганцикловир вызывал снижение фертильности у самцов мышей и гипосперматогенез у мышей и собак после ежедневного перорального или в/в введения. Системная экспозиция ЛС (AUC) при применении в наименьшей дозе, приводившей к возникновению токсичности у каждого вида, варьировала от 0,03 до 0,1 × AUC рекомендуемой дозы для в/в введения у человека. Валганцикловир оказывал сходное воздействие на сперматогенез у мышей, крыс и собак. Эти эффекты были обратимы при более низких дозах, но необратимы при более высоких дозах. Существует вероятность, что ганцикловир (и валганцикловир) может вызвать временное или постоянное подавление  сперматогенеза у человека.Клинические исследованияВзрослые пациентыИндукционная терапия ЦМВ-ретинита. В рандомизированном открытом контролируемом исследовании 160 пациентов со СПИДом и впервые диагностированным ЦМВ-ретинитом были рандомизированы для лечения либо валганцикловиром в форме таблеток (в дозе 900 мг 2 раза/сут в течение 21 дня, затем — в дозе 900 мг 1 раз/сут в течение 7 дней), либо раствором ганцикловира для в/в введения (в дозе 5 мг/кг 2 раза/сут в течение 21 дня, затем — в дозе 5 мг/кг 1 раз/сут в течение 7 дней). В исследовании приняли участие: пациенты мужского пола (91%), европеоиды (53%), латиноамериканцы (31%) и негроиды (11%). Медианный возраст составлял 39 лет, медианаРНКВИЧ-1 на исходном уровне (до начала исследования) составляла 4,9 log10, медиана количества CD4-клеток — 23 клеток/мм3. Первичным показателем результатов 3-недельной индукционной терапии являлось определение прогрессирования ЦМВ-ретинита путем анализа маскированных данных изображений сетчатки, сделанных на исходном уровне (до начала лечения) и на 4-й нед. В таблице 10 представлены результаты, полученные через 4 нед.Таблица 10Слепой анализ данных изображений сетчатки на 4-й нед у больных с ЦМВ-ретинитомРезультат анализаГанцикловир, в/вВалганцикловир, в форме таблетокОпределение прогрессирования ЦМВ-ретинита на 4-й недn=80n=80Прогрессирующий77Непрогрессирующий6364Наступление смерти21Прекращение лечения в связи с возникновением нежелательных явлений12Отказ от возобновления лечения11ЦМВ не подтвержден на исходном уровне (до начала лечения) или отсутствие подходящих для анализа изображений сетчатки на исходном уровне (до начала лечения)65Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита. Сравнительные данные клинических исследований эффективности валганцикловира в форме таблеток для проведения поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита отсутствуют, поскольку все пациенты получали валганцикловир в форме таблеток в открытом режиме после 4-й нед. ОднакоAUCганцикловира была сходной при применении валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут и в/в введении ганцикловира в дозе 5 мг/кг 1 раз/сут. ХотяCmaxганцикловира была ниже после приема валганцикловира в форме таблеток по сравнению с таковой при в/в введении ганцикловира, она была выше по сравнению сCmax, полученной при пероральном применении ганцикловира. Таким образом, при применении валганцикловира в форме таблеток в качестве поддерживающей терапии наблюдается  зависимость концентрации в плазме крови от времени, сходная с таковой двух одобренных ЛС для проведения поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита.Профилактическая терапия ЦМВ-инфекций при трансплантации сердца, почки, печени и сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы. В двойном слепом исследовании с двойной имитацией активным препаратом сравнения приняли участие 372 пациента, перенесших трансплантацию сердца, печени, почки или сочетанную трансплантацию почки и поджелудочной железы, и имеющих высокий риск ЦМВ-инфекции (D+/R−). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 (валганцикловир в форме таблеток: ганцикловир перорально) для приема либо валганцикловира в форме таблеток (в дозе 900 мг 1 раз/сут), либо ганцикловира перорально (в дозе 1000 мг 3 раза/сут), с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и до 100-го дня после трансплантации. Процент пациентов, у которых развилась ЦМВ-инфекция, включая ЦМВ-синдром и/или тканевую инвазивную форму ЦМВ-инфекции, в течение первых 6 мес после трансплантации, был сходным в группе, принимавшей валганцикловир в форме таблеток (12,1%, n=239) и группе, принимавшей ганцикловир перорально (15,2%, n=125). Однако у пациентов, перенесших трансплантацию печени, частота развития тканевой инвазивной формы ЦМВ-инфекции была значительно выше в группе приема валганцикловира в форме таблеток по сравнению с группой перорального приема ганцикловира. Данные результаты обобщены в таблице 11.Смертность через 6 мес составляла 3,7% (9/244) в группе приема валганцикловира в форме таблеток и 1,6% (2/126) в группе перорального приема ганцикловира.Таблица 11Процент пациентов с ЦМВ-инфекцией, тканевой инвазивной формой ЦМВ-инфекцией или ЦМВ-синдромом по типам органов: Комитет по оценке конечных точек, анализ ITT-популяции (популяция по назначенному лечению) за 6 месОрганЦМВ-инфекция*Тканевая инвазивная форма ЦМВ-инфекцииЦМВ-синдром**VGCV (n=239)GCV (n=125)VGCV (n=239)GCV (n=125)VGCV (n=239)GCV (n=125)Печень19%12%14%3%5%8%(n=177)(22/118)(7/59)(16/118)(2/59)(6/118)(5/59)Почки6%23%1%5%5%18%(n=120)(5/81)(9/39)(1/81)(2/39)(4/81)(7/39)Сердце6%10%0%5%6%5%(n=56)(2/35)(2/21)(0/35)(1/21)(2/35)(1/21)Почки/поджелудочная железа0%17%0%17%0%0%(n=11)(0/5)(1/6)(0/5)(1/6)(0/5)(0/6)VGCV = валганцикловир в форме таблеток.GCV = ганцикловир перорально.*Количество пациентов с ЦМВ-инфекцией = количество пациентов с тканевой инвазивной формой ЦМВ-инфекцией или ЦМВ-синдромом.**ЦМВ-синдром определялся как наличие ЦМВ-виремии, сопровождающееся лихорадкой выше или равной 38 °C в двух или более случаях, разделенных по крайней мере 24 ч в течение 7-дневного периода, и одним или более из следующих симптомов (признаков): недомогание, лейкопения, атипичный лимфоцитоз, тромбоцитопения и повышение активности «печеночных» трансаминаз.Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции при трансплантации почки. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 326 пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R−) было проведено для оценки эффективности и безопасности продления профилактической терапииЦМВвалганцикловиром в форме таблеток со 100 до 200 дней после трансплантации. Пациенты были рандомизированы в соотношении (1:1) на прием валганцикловира в форме таблеток (в дозе 900 мг 1 раз/сут) с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и либо до 200-го дня после трансплантации, либо до 100-го дня после трансплантации с последующим приемом плацебо в течение еще 100 дней. Продление профилактической терапии ЦМВ-инфекции валганцикловиром в форме таблеток до 200-го дня после трансплантации продемонстрировало превосходство в предотвращении ЦМВ-инфекции в течение первых 12 мес после трансплантации у пациентов с высоким риском трансплантации почки по сравнению со 100-дневным режимом дозирования (первичная конечная точка). Данные результаты обобщены в таблице 12.Таблица 12Процент пациентов, перенесших трансплантацию почки, с ЦМВ-инфекцией, тканевой инвазивной формой ЦМВ-инфекции или ЦМВ-синдромом: анализ ITT-популяции (популяция по назначенному лечению) за 12 месЦМВ-инфекция*Тканевая инвазивная форма ЦМВ-инфекцииЦМВ-синдром**100 дней VGCV (n=163)200 дней VGCV (n=155)100 дней VGCV (n=163)200 дней VGCV (n=155)100 дней VGCV (n=163)200 дней VGCV (n=155)Случаи36,8% (60/163)16,8% (26/155)1,8% (3/163)***0,6% (1/155)35,0% (57/163)16,1% (25/155)100/200 дней VGCV = 100/200-дневный режим дозирования валганцикловира в форме таблеток.*Количество пациентов с ЦМВ-инфекцией = количество пациентов с тканевой инвазивной формой ЦМВ-инфекции или ЦМВ-синдромом.**ЦМВ-синдром определялся как свидетельство ЦМВ-виремии, сопровождающееся по крайней мере одним из следующих симптомов (признаков): лихорадка (выше или равная 38 °C), выраженное (тяжелое) недомогание, лейкопения, атипичный лимфоцитоз, тромбоцитопения и повышение уровня «печеночных» трансаминаз.***Два пациента в группе 100-дневного режима дозирования имели как тканевую инвазивную форму ЦМВ-инфекции, так и ЦМВ-синдром; однако эти пациенты учитывались как имеющие только тканевую инвазивную форму ЦМВ-инфекции.Процент пациентов, перенесших трансплантацию почки, с ЦМВ-инфекцией через 24 мес после трансплантации составил 38,7% (63/163) для 100-дневного режима дозирования и 21,3% (33/155) для 200-дневного режима дозирования.ДетиПрофилактическая терапия ЦМВ-инфекции при трансплантации сердца, почки или печени у детей. В открытое исследование безопасности и фармакокинетики валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) были включены 63 ребенка в возрасте от 4 мес до 16 лет, перенесших трансплантацию сóлидных органов (почка — 33, печень — 17, сердце — 12, почка/печень — 1), с риском развития ЦМВ-инфекции. Пациенты получали валганцикловир для перорального приема 1 раз/сут с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и максимум до 100 дней после трансплантации. Суточные дозы валганцикловира рассчитывались при каждом визите к врачу (посещении врача) в ходе исследования на основании (с учетом) площади поверхности тела и уровня Cl креатинина.Фармакокинетика ганцикловира была сходной для всех типов трансплантатов органов и возрастных групп. Среднесуточная экспозиция ганцикловира у детей была несколько выше по сравнению с таковой у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов, получавших валганцикловир в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут, но находилась в пределах диапазона, считающегося безопасным и эффективным у взрослых (см.Фармакокинетика). В течение первых 6 мес после трансплантации не было зарегистрировано ни одного случая развития ЦМВ-синдрома или тканевой инвазивной формы ЦМВ-инфекции.Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции при трансплантации почки у детей. В открытое исследование переносимости валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) были включены 57 детей в возрасте от 1 года до 16 лет, перенесших трансплантацию почки, с риском развития ЦМВ-инфекции. Пациенты получали валганцикловир 1 раз/сут в течение 10 дней после трансплантации и максимум в течение 200 дней после трансплантации. Суточные дозы валганцикловира рассчитывались при каждом визите к врачу (посещении врача) в ходе исследования на основании площади поверхности тела и уровня Cl креатинина. В течение первых 12 мес после трансплантации не было зарегистрировано ни одного случая развития ЦМВ-синдрома или тканевой инвазивной формы ЦМВ-инфекции.Показания к применениюВзрослые пациенты:- лечение ЦМВ-ретинита (валганцикловир в форме таблеток показан для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) (см. «Фармакология»,Клинические исследования);- профилактическая терапия ЦМВ-инфекции (валганцикловир в форме таблеток показан для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у пациентов с высоким риском трансплантации почки, сердца и сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы (донор ЦМВ-серопозитивный/реципиент ЦМВ-серонегативный (D+/R−) (см. «Фармакология»,Клинические исследования).Дети:- профилактическая терапия ЦМВ-инфекции (валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) показан для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию почки (в возрасте от 4 мес до 16 лет), и пациентов, перенесших трансплантацию сердца (в возрасте от 1 мес до 16 лет), находящихся в группе высокого риска (см. «Фармакология»,Клинические исследования).Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10B20.2 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями цитомегаловирусного заболеванияB25 Цитомегаловирусная болезньZ94 Наличие трансплантированного(ой) органа и тканиПротивопоказанияВалганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) противопоказан пациентам, у которых наблюдалась клинически значимая реакция гиперчувствительности (например, анафилаксия) на валганцикловир или ганцикловир.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьОбзор рисков.После перорального приема валганцикловир (пролекарство) превращается в ганцикловир (активное вещество), и, следовательно, ожидается, что валганцикловир будет оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию, аналогичное ганцикловиру. В исследованиях на животных ганцикловир оказывал токсическое действие на организм самки и плода и вызывал эмбриофетальную смертность у беременных мышей и кроликов, кроме того, оказывал тератогенное действие на кроликов приAUC, в 2 раза превышающей ее у человека. Доступные данные о применении валганцикловира (в форме таблеток) или ганцикловира у беременных женщин, которые позволили бы установить наличие или отсутствие риска, связанного с применением ЛС, отсутствуют.Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с инфекцией.Большинство материнских ЦМВ-инфекций протекают бессимптомно или могут быть связаны с самоограничивающимся мононуклеозоподобным синдромом. Однако у пациентов с ослабленным иммунитетом (т.е. у пациентов, перенесших трансплантацию, или больных СПИДом) ЦМВ-инфекции могут протекать симптоматически и приводить к значительной материнской заболеваемости и смертности. ПередачаЦМВплоду происходит в результате материнской виремии и трансплацентарной инфекции. Перинатальное заражение также может произойти в результате контакта новорожденного сЦМВв половых путях. Примерно у 10% детей с врожденной ЦМВ-инфекцией симптомы проявляются при рождении. Смертность среди таких детей составляет около 10%, а примерно у 50–90% выживших новорожденных с симптомами наблюдаются серьезные заболевания, включая умственную отсталость, нейросенсорную тугоухость, микроцефалию, судороги и другие нарушение состояния здоровья. Риск развития врожденной ЦМВ-инфекции в результате первичной материнской ЦМВ-инфекции может быть выше и иметь бóльшую степень тяжести, чем риск, возникающий в результате реактивации ЦМВ-инфекции у матери.Данные, полученные на животных.Дозы, приводящие к 2-кратному увеличениюAUCганцикловира у человека (на основанииAUCу человека после однократной в/в инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг), оказывали токсическое действие на организм самки и эмбриона/плода у беременных мышей и кроликов, кроме того, оказывали тератогенное действие на кроликов. Резорбции плодов наблюдались по меньшей мере у 85% кроликов и мышей. У кроликов наблюдалась повышенная эмбриофетальная смертность, задержка роста плодов и множественные структурные аномалии органов плодов, включая небо (расщелина неба), глаза (анофтальмия/микрофтальмия), головной мозг (гидроцефалия), челюсть (брахигнатия (врожденное недоразвитие нижней челюсти), почки и поджелудочную железу (апластические органы). У мышей также наблюдалась повышенная эмбриофетальная смертность. Ежедневное в/в введение самкам мышей до спаривания, во время беременности и в период лактации доз, приблизительно в 1,7 раза превышающихAUCганцикловира у человека, вызвало гипоплазию семенников и семенных пузырьков у потомства мужского пола, а также патологические изменения в нежелезистом отделе желудка.Данные человека, полученные наex vivoмодели плаценты человека, показали, что ганцикловир проникает через плаценту у человека. Перенос происходил путем пассивной диффузии и не был насыщаемым в диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл.Период грудного вскармливанияОбзор рисков.Данные о присутствии валганцикловира (пролекарство) или ганцикловира (активное вещество) в грудном молоке у человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что ганцикловир выделяется с молоком кормящих крыс.Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям отказаться от грудного вскармливания, чтобы избежать риска постнатальной передачиВИЧ.Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения валганцикловиром в форме таблеток в связи с риском возникновения серьезных нежелательных явлений у детей, находящихся на грудном вскармливании, и риском передачиВИЧ(см. «Фармакология»,Доклиническая токсикология).Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциаломТестирование на беременность.Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на беременность до начала терапии валганцикловиром (в форме таблеток).Контрацепция (женщины).В связи с мутагенным и тератогенным потенциалом валганцикловира (в форме таблеток) женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы (средства) контрацепции во время и в течение как минимум 30 дней после завершения терапии валганцикловиром (см. «Фармакология»,Доклиническая токсикология).Контрацепция (мужчины).В связи с мутагенным потенциалом валганцикловира (в форме таблеток) мужчинам следует рекомендовать использовать презерватив во время и в течение как минимум 90 дней после завершения терапии валганцикловиром (см. «Фармакология»,Доклиническая токсикология).Бесплодие.Применение валганцикловира (в форме таблеток) в рекомендуемых дозах может вызывать временное или постоянное женское и мужское бесплодие (см. «Фармакология»,Доклиническая токсикология).Данные, полученные на животных.В небольшом открытом нерандомизированном клиническом исследовании взрослых самцов, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир (в форме таблеток) для профилактикиЦМВв течение 200 дней после трансплантации, сравнивали с контрольной группой, не получавшей лечения. Пациенты находились под наблюдением в течение 6 мес после прекращения приема валганцикловира. Среди 24  пациентов в группе лечения валганцикловиром (в форме таблеток) средняя плотность сперматозоидов на заключительном визите снизилась на 11 млн/мл по сравнению с исходным уровнем; в то время как среди 14 пациентов в контрольной группе средняя плотность сперматозоидов увеличилась на 33 млн/мл. Однако на визите последующего наблюдения у 20 пациентов в группе лечения валганцикловиром средняя плотность сперматозоидов была сопоставима с наблюдаемой у 10 пациентов в контрольной группе, не получавшей лечения (средняя плотность сперматозоидов на заключительном визите последующего наблюдения увеличилась на 41 млн/мл по сравнению с исходным уровнем в группе лечения валганцикловиром и на 43 млн/мл в контрольной группе, не получавшей лечения).Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетПерорально.Валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) следует принимать с пищей.Побочные действияСледующие серьезные нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:- гематологическая токсичность;- острая почечная недостаточность;- нарушение фертильности;- эмбриотоксичность (фетотоксичность, токсичность для плода);- мутагенность и канцерогенность.Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями и отклонениями лабораторных показателей от нормы, о которых сообщалось по крайней мере по одному показанию (признаку) у 20% или более взрослых пациентов, получавших валганцикловир в форме таблеток, являются диарея, лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, тремор, нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, головная боль, бессонница, инфекция мочевыводящих путей и рвота.Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями и отклонениями лабораторных показателей от нормы, о которых сообщалось у 20% или более педиатрических реципиентов трансплантата сóлидных органов, получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток), являются: диарея, лихорадка, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, рвота, нейтропения, лейкопения и головная боль.Данные клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир. Поэтому можно ожидать, что все известные нежелательные явления, связанные с применением ганцикловира, будут возникать и при применении валганцикловира в форме таблеток.ВзрослыеЛечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом.В клиническом исследовании по лечению ЦМВ-ретинита у ВИЧ-инфицированных пациентов нежелательные явления, о которых сообщалось у пациентов, получавшие валганцикловир в форме таблеток (n=79) или ганцикловир для в/в введения (n=79) в течение 28 дней рандомизированной терапии (21 день — индукционная доза и 7 дней — поддерживающая доза), соответственно включали диарею (16%, 10%), тошноту (8%, 14%) и головную боль (9%, 5%). Частота возникновения нежелательных явлений в данных группах лечения была сходной. Частота развития нейтропении (АЧН (абсолютное число нейтрофилов) менее 500/мкл) составляла 11% для пациентов, получавших валганцикловир в форме таблеток, по сравнению с 13% для пациентов, получавших ганцикловир для в/в введения. Анемия (Hb менее 8 г/дл) наблюдалась у 8% пациентов в каждой группе. Другие отклонения лабораторных показателей от нормы встречались с одинаковой частотой в обеих группах.Данные о побочных эффектах  и отклонениях лабораторных показателей от нормы были получены в двух открытых клинических исследованиях с участием 370 пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут. Приблизительно 252 (68%) из этих пациентов получали валганцикловир в форме таблеток в течение более 9 мес (максимальная продолжительность — 36 мес). В таблицах 13 и 14 приведены объединенные данные о побочных эффектах и отклонениях лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у этих пациентов.Таблица 13Объединенные данные выборочных (отдельных) нежелательных явлений, о которых сообщалось у 5% или более пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток для лечения ЦМВ-ретинитаПобочные эффекты в зависимости от системы организмаПациенты с ЦМВ-ретинитомВалганцикловир в форме таблеток(n=370), %Со стороны ЖКТДиарея41Тошнота30Рвота21Абдоминальная боль15Общие расстройства и нарушения в месте введенияЛихорадка31Со стороны нервной системыГоловная боль22Бессонница16Периферическая нейропатия9Парестезия8Со стороны органа зренияОтслоение сетчатки15Таблица 14Объединенные данные отклонений лабораторных показателей от нормы, о которых сообщалось у пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток для лечения ЦМВ-ретинитаОтклонения лабораторных показателейПациенты с ЦМВ-ретинитомВалганцикловир в форме таблеток(n=370), %Нейтропения, АЧН/мкл<50019500–<75017750–<100017Анемия:Hb, г/дл<6,576,5–<8,0138,0–<9,516Тромбоцитопения, тромбоциты/мкл<25000425000–<50000650000–<10000022Креатинин сыворотки крови, мг/дл>2,53>1,5–2,512Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов.В таблице 15 приведены побочные эффекты  независимо от степени тяжести с частотой возникновения более или равной 5%, полученные в ходе клинического исследования (до 28 дней после исследуемого лечения), в котором пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, почки, печени и сочетанную трансплантацию почки/поджелудочной железы, получали валганцикловир в форме таблеток (n=244) или ганцикловир для перорального приема (n=126) до 100-го дня после трансплантации. Большинство побочных эффектов были легкой или средней степени тяжести.Таблица 15Процент побочных эффектов 1–4-й степени, о которых сообщалось у более чем 5% взрослых пациентов в исследовании пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органовПобочные эффектыВалганцикловир в форме таблеток(n=244), %Ганцикловир для перорального приема(n=126), %Со стороны ЖКТДиарея3029Тошнота2323Рвота1614Со стороны нервной системыТремор2825Головная боль2227Бессонница2016Общие расстройства и нарушения в месте введенияЛихорадка1314В таблице 16 приведены побочные эффекты независимо от степени тяжести с частотой возникновения 5% или более по результатам другого клинического исследования, в котором пациенты, перенесшие трансплантацию почки, получали либо валганцикловир 1 раз/сут с началом приема в течение 10 дней после трансплантации до 100-го дня после трансплантации, а затем еще в течение 100 дней получали плацебо либо валганцикловир 1 раз/сут до 200-го дня после трансплантации. Общий профиль безопасности валганцикловира в форме таблеток не изменялся при продлении профилактической терапии до 200-го дня после трансплантации у пациентов с высоким риском пересадки почки.Таблица 16Процент побочных эффектов 1–4-й степени, о которых сообщалось у 5% или более взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почкиПобочные эффектыВалганцикловир в форме таблеток в течение 100 дней после трансплантации(n=164), %Валганцикловир в форме таблеток в течение 200 дней после трансплантации(n=156), %Со стороны ЖКТДиарея2631Тошнота1111Рвота36Со стороны нервной системыТремор1217Головная боль106Бессонница76Общие расстройства и нарушения в месте введенияЛихорадка129В таблицах 17 и 18 приведены отклонения лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались при применении валганцикловира в форме таблеток в двух исследованиях у пациентов, перенесших трансплантацию сoлидных органов.Таблица 17Отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе исследования у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов*Отклонения лабораторных показателейВалганцикловир в форме таблеток(n=244), %Ганцикловир в форме капсул(n=126), %Нейтропения, АЧН/мкл<50053500–<75032750–<100052Анемия:Hb, г/дл<6,5126,5–<8,0578,0–<9,53125Тромбоцитопения, тромбоциты/мкл<250000225000–<500001350000–<1000001821Креатинин сыворотки крови, мг/дл>2,51421>1,5–2,54547*Отклонения лабораторных показателей, о которых сообщили исследователи.Таблица 18Отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе исследования у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки*Отклонения лабораторных показателейВалганцикловир в форме таблеток в течение 100 дней после трансплантации(n=164), %Валганцикловир в форме таблеток в течение 200 дней после трансплантации(n=156), %Нейтропения, АЧН /мкл<500910500–<75066750–<100075Анемия:Hb, г/дл<6,5016,5–<8,0518,0–<9,51715Тромбоцитопения, тромбоциты/мкл<250000025000–<500001050000–<10000073Креатинин сыворотки крови, мг/дл>2,51714>1,5–2,55048*Отклонения лабораторных показателей, о которых сообщили исследователи.Другие нежелательные явления валганцикловира в клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом и пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов.Ниже перечислены другие побочные эффекты при применении  валганцикловира (в форме таблеток), которые наблюдались не менее чем у 5% пациентов в клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом или пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов.Со стороны органа зрения:отслоение сетчатки, боль в глазах.Со стороны ЖКТ:диспепсия, запор, вздутие живота, изъязвление слизистой оболочки полости рта.Общие расстройства и нарушения в месте введения:повышенная утомляемость, боль, недомогание, астения, озноб, периферические отеки.Со стороны печени и желчевыводящих путей:нарушение функции печени.Инфекции и инвазии:кандидозные инфекции, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, фарингит/назофарингит, послеоперационная раневая инфекция.Травмы, интоксикации и осложнения процедур:послеоперационные осложнения, раневое отделяемое.Со стороны обмена веществ и питания:снижение аппетита, гиперкалиемия, гипофосфатемия, снижение массы тела.Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.Со стороны нервной системы:бессонница, периферическая нейропатия, головокружение.Со стороны психики:депрессия, тревожность.Со стороны почек и мочевыводящих путей:нарушение функции почек, снижение почечного Cl креатинина, повышение уровня креатинина в крови, гематурия.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:кашель, одышка.Со стороны кожи и подкожных тканей:дерматит, ночная потливость, зуд.Со стороны сосудов:артериальная гипотензия.Ниже перечислены другие нежелательные явления при применении валганцикловира (в форме таблеток), которые наблюдались менее чем у 5% пациентов в клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом или пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов.Со стороны крови и лимфатической системы:фебрильная нейтропения, панцитопения, угнетение функции костного мозга (включая апластическую анемию).Со стороны сердечно-сосудистой системы:аритмия.Со стороны органов слуха и лабиринта:глухота.Со стороны органа зрения:макулярный отек.Со стороны ЖКТ:панкреатит.Кровотечения:потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.Со стороны иммунной системы:реакции гиперчувствительности.Инфекции и инвазии:целлюлит, сепсис.Травмы, интоксикации и осложнения процедур:послеоперационная боль, расхождение краев раны.Лабораторные и инструментальные данные:повышение уровняАСТ, повышение уровняАЛТ.Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:боль в конечностях.Со стороны нервной системы:судороги, дисгевзия.Со стороны психики:спутанность сознания, возбуждение, психотические расстройства, галлюцинации.Со стороны почек и мочевыводящих путей:почечная недостаточность.ДетиПрименение валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) оценивали у 179 детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов, с риском развития ЦМВ-инфекции (в возрасте от 3 нед до 16 лет), и у 24 новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте от 8 до 34 дней), с продолжительностью воздействия ганцикловира в диапазоне от 2 до 200 дней (см. «Фармакология»,Клинические исследования, «Меры предосторожности»,Особые группы пациентов).Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции у детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов.Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями (более чем у 10% пациентов), независимо от степени тяжести, у детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов, принимавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) до 100-го дня после трансплантации, были диарея, лихорадка, инфекция верхних дыхательных путей, рвота, анемия, нейтропения, запор и тошнота. Наиболее часто возникающими побочными эффектами (более чем у 10% пациентов) у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) до 200-го дня после трансплантации, были инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, диарея, лейкопения, нейтропения, головная боль, абдоминальная боль, тремор, лихорадка, анемия, повышение уровня креатинина крови, рвота и гематурия.В целом профиль безопасности у детей был аналогичен профилю безопасности у взрослых пациентов. Однако частота возникновения некоторых побочных эффектов и отклонений лабораторных показателей от нормы, таких как инфекция верхних дыхательных путей, лихорадка, назофарингит, анемия и абдоминальная боль, у детей была выше по сравнению со взрослыми пациентами (см. «Фармакология»,Клинические исследования, «Меры предосторожности»,Особые группы пациентов). В двух исследованиях с участием детей отмечалась более высокая частота развития нейтропении по сравнению со взрослыми пациентами, однако корреляции между нейтропенией и инфекциями, наблюдавшимися в педиатрической популяции, не наблюдалось.Общий профиль безопасности валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) был сходным с таковым при продлении профилактической терапии до 200-го дня после трансплантации у детей с высоким риском пересадки почки. Однако, частота развития тяжелой нейтропении (АЧН  <500/мкл) была выше у детей с трансплантатом почки, получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) до 200-го дня (17/57, 30%), по сравнению с детьми с трансплантатом почки, получавшими лечение до 100-го дня (3/63, 5%). Различий в частоте возникновения тяжелой (4-й степени) анемии или тромбоцитопении у пациентов, получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) в течение 100 или 200 дней, не наблюдалось.Данные пострегистрационного периодаСледующие побочные эффекты  наблюдались  в ходе пострегистрационного периода применения валганцикловира для перорального приема:- анафилактические реакции;- агранулоцитоз;- гранулоцитопения.Поскольку данные об этих нежелательных явлениях получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием валганцикловира.Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, какие-либо побочные эффекты, наблюдаемые при применении ганцикловира, могут развиться и при применении валганцикловира.В целом побочные эффекты, зарегистрированные в ходе пострегистрационного периода применения валганцикловира для перорального приема, были сходны с таковыми, которые были выявлены в ходе клинических исследований.ВзаимодействиеИсследования взаимодействия валганцикловира с другими ЛСin vivoне проводились. Однако, поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, следует ожидать, что лекарственные взаимодействия для валганцикловира для перорального приема будут аналогичны таковым у ганцикловира. Исследования лекарственного взаимодействия ганцикловира проводились у пациентов с нормальной функцией почек. При одновременном применении валганцикловира для перорального приема с другими ЛС, выводящимися почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации ганцикловира и совместно принимаемого ЛС. Поэтому такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности ганцикловира и совместно применяемого ЛС.Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия с ганцикловиром перечислены в таблице 19.Таблица 19Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия с ганцикловиромСопутствующее ЛСИзменение концентрации ганцикловира или сопутствующего ЛСКлинические рекомендацииИмипенем/циластатинНеизвестноОдновременное применение с имипенем/циластатином не рекомендуется, поскольку сообщалось о генерализованных судорогах у пациентов, получавших ганцикловир и имипенем/циластатинЦиклоспорин или амфотерицин BНеизвестноРекомендуется мониторинг функции почек при одновременном применении валганцикловира для перорального приема с циклоспорином или амфотерицином B связи с возможным повышением уровня креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Меры предосторожности»)ММФ↔ Ганцикловир (у пациентов с нормальной функцией почек)↔ ММФ (у пациентов с нормальной функцией почек)В связи с повышенным риском, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет гематологической и нефротоксичностиДругие ЛС, вызывающие миелосупрессию или нефротоксичность (например, адриамицин, дапсон, доксорубицин, флуцитозин, гидроксимочевина, пентамидин, такролимус, триметоприм/сульфаметоксазол, винбластин, винкристин и зидовудин)НеизвестноВ связи с возможным повышением токсичности одновременное применение с валганцикловиром для перорального приема следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает потенциальный рискДиданозин↔ Ганцикловир↑ ДиданозинПациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности диданозина (например, панкреатит)Пробенецид↑ ГанцикловирМожет потребоваться снижение дозы валганцикловира для перорального приема. Рекомендуется мониторинг за появлением признаков токсичности ганцикловираПередозировкаДанные при применении валганцикловира в форме таблетокПередозировка валганцикловира в форме таблеток может привести к увеличению нефротоксичности. Поскольку ганцикловир поддается диализу, проведение диализа может быть полезно для снижения концентрации в сыворотке крови у пациентов, получивших передозировку валганцикловира (см. «Фармакология»). Необходимо поддерживать надлежащий  уровень гидратации. Следует рассмотреть возможность применения гемопоэтических факторов роста (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).Сообщения о возникновении нежелательных явлений после передозировки валганцикловира, некоторые из которых привели к летальному исходу, были получены в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период применения. У большинства пациентов наблюдалось одно или несколько из следующих побочных эффектов.Гематологическая токсичность:миелосупрессия, включая панцитопению, угнетение функции костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению.Гепатотоксичность:гепатит, нарушение функции печени.Нефротоксичность:усиление гематурии у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.Желудочно-кишечная токсичность:абдоминальная боль, диарея, рвота.Нейротоксичность:генерализованный тремор, судороги.Меры предосторожностиГематологическая токсичностьСообщалось о случаях тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении и угнетении функции костного мозга, включая апластическую анемию, у пациентов, получавших валганцикловир для перорального приема или ганцикловир. Следует воздержаться от применения валганцикловира, если абсолютное число нейтрофилов составляет менее 500 клеток/мкл, количество тромбоцитов — менее 25000/мкл или уровеньHb— менее 8 г/дл. У пациентов с уже существующей цитопенией и у пациентов, получающих миелосупрессивные ЛС или лучевую терапию, валганцикловир следует применять с осторожностью. Цитопения может возникнуть в любой момент во время лечения и ухудшиться при продолжении приема ЛС. Количество клеток обычно начинает восстанавливаться в течение 3–7 дней после прекращения приема валганцикловира. У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией следует рассмотреть возможность лечения гематопоэтическими факторами роста.В связи с высокой частотой развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении у пациентов, получающих валганцикловир для перорального приема (см. «Побочные действия»), рекомендуется регулярно проводить общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, особенно у младенцев, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, у которых ганцикловир или другие нуклеозидные аналоги ранее приводили к лейкопении или у которых количество нейтрофилов в начале лечения составляло менее 1000 клеток/мкл. Тщательный мониторинг цитопении может быть оправдан при замене терапии ганцикловиром для перорального приема на терапию валганцикловиром для перорального приема в связи с повышением концентрации ганцикловира в плазме крови после приема валганцикловира (см. «Фармакология»).Острая почечная недостаточностьОстрая почечная недостаточность может возникнуть у следующих пациентов:- пожилого возраста с нормальной или сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении валганцикловира для перорального приема пациентам пожилого возраста, а пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется снижение дозы;- получающих потенциально нефротоксичные препараты. Следует соблюдать осторожность при назначении валганцикловира для перорального приема пациентам, получающим потенциально нефротоксичные препараты;- с недостаточным уровнем гидратации. Надлежащий уровень гидратации следует поддерживать у всех пациентов.Нарушение фертильностиНа основании данных, полученных в исследованиях на животных, и ограниченных данных, полученных в исследованиях у человека, применение валганцикловира для перорального приема в рекомендуемых для человека дозах может вызвать временное или постоянное подавление сперматогенеза у мужчин и подавление фертильности у женщин. Следует информировать пациентов о нарушении фертильности при применении валганцикловира для перорального приема (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).ЭмбриотоксичностьСогласно данным, полученным в исследованиях на животных, ганцикловир может оказывать токсическое действие на плод при назначении беременным женщинам. При введении беременным кроликам в дозах, при которыхAUCв 2 раза выше, чем у человека, ганцикловир вызывал множественные пороки развития органов у плода. Токсическое воздействие на самку и плод также наблюдалось у беременных мышей и кроликов. Таким образом, применение валганцикловира для перорального приема может вызывать врожденные пороки развития. Следует избегать наступления беременности у женщин, принимающих валганцикловир для перорального приема, и у женщин, чьи партнеры принимают валганцикловира для перорального приема. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 30 дней после завершения терапии валганцикловиром в связи с потенциальным риском для плода. Аналогичным образом, мужчинам следует рекомендовать использовать презервативы во время и в течение как минимум 90 дней после завершения терапии валганцикловиром (см. «Фармакология»,Доклиническая токсикологияи «Применение при беременности и кормлении грудью»).Мутагенность и канцерогенностьДанные, полученные в исследованиях на животных, указывают на то, что ганцикловир демонстрирует признаки мутагенности и канцерогенности. Поэтому валганцикловир для перорального приема следует считать потенциальным канцерогеном для человека (см. «Фармакология»,Доклиническая токсикология).Особые группы пациентовДети.Валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) показан для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у детей, перенесших трансплантацию почки, в возрасте от 4 мес до 16 лет и детей, перенесших трансплантацию сердца, в возрасте от 1 мес до 16 лет, с риском развития ЦМВ-инфекции.Применение валганцикловира в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у детей в возрасте от 4 мес до 16 лет, перенесших трансплантацию почки, основано на результатах двух простых, открытых, несравнительных исследований с участием пациентов в возрасте от 4 мес до 16 лет.Исследование 1 представляло собой исследование безопасности и фармакокинетики у детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов (почки, печени, сердца и почки/поджелудочной железы). Валганцикловир для перорального приема назначали 1 раз/сут с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и применяли в течение максимум 100 дней после трансплантации. Исследование 2 представляло собой исследование безопасности и переносимости у детей, перенесших трансплантацию почки, в котором валганцикловир для перорального приема назначали 1 раз/сут с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и применяли в течение максимум 200 дней после трансплантации. Результаты этих исследований были подтверждены предыдущей демонстрацией эффективности у взрослых пациентов (см. «Побочные действия», «Фармакология»,Клинические исследования).Применение валганцикловира в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у детей в возрасте от 1 мес до 16 лет, перенесших трансплантацию сердца, основано на результатах двух исследований (исследование 1, описанное выше, и исследование 3) и подтверждено предыдущей демонстрацией эффективности у взрослых пациентов (см. «Фармакология»,Клинические исследования). Исследование 3 представляло собой исследование безопасности и фармакокинетики валганцикловира для перорального приема у детей, перенесших трансплантацию сердца, в возрасте менее 4 мес, которые получали однократную дозу валганцикловира в виде раствора для приема внутрь в каждый из двух следующих подряд дней. На основе имеющихся фармакокинетических данных педиатрических и взрослых пациентов была разработана фармакокинетическая модель, основанная на физиологии (PBPK/ФКОФ-модель), для обоснования дозирования ЛС у пациентов с трансплантатом сердца в возрасте до 1 мес. Однако, в связи с неопределенностью прогнозов модели для новорожденных, валганцикловир для перорального приема не показан для профилактической терапии в данной возрастной группе.Безопасность и эффективность валганцикловира для перорального приема у детей (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у детей, перенесших трансплантацию печени, у детей, перенесших трансплантацию почки, в возрасте до 4 мес, у детей, перенесших трансплантацию сердца, в возрасте до 1 мес, у детей, больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом, и у младенцев с врожденной ЦМВ-инфекцией установлены не были.Фармакокинетическую и фармакодинамическую оценку валганцикловира для перорального приема проводили у 24 новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией, поражающейЦНС. Все пациенты получали комбинированную терапию в течение 6 нед ганцикловиром для в/в введения в дозе 6 мг/кг 2 раза/сут или валганцикловиром для перорального приема в дозах от 14 до 20 мг/кг 2 раза/сут. Результаты фармакокинетических исследований показали, что у младенцев в возрасте от 7 дней до 3 мес валганцикловир для перорального приема в дозе 16 мг/кг 2 раза/сут обеспечивал системную экспозицию ганцикловира  (AUC0–12составляла 23,6 мкг·ч/мл (диапазон: 16,8–35,5 мкг·ч/мл); n=6), сопоставимую с полученными у младенцев в возрасте до 3 мес при в/в введении ганцикловира в дозе 6 мг/кг 2 раза/сут (AUC0–12 чсоставляла 25,3 мкг·ч/мл (диапазон: 2,4–89,7 мкг·ч/мл); n=18), или с системными экспозициями ганцикловира у взрослых, полученными при приеме валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мг 2 раза/сут. Однако эффективность и безопасность ганцикловира для в/в введения и валганцикловира для перорального приема для лечения врожденной ЦМВ-инфекции у младенцев установлены не были, а у взрослых пациентов подобное заболевание не наблюдалось, поэтому эффективность не может быть экстраполирована на применение ганцикловира для в/в введения у взрослых.Пожилой возраст.Исследования применения валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) у взрослых пациентов старше 65 лет не проводились. Клинические исследования валганцикловира для перорального приема не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от таковых у более молодых пациентов. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен проводиться с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, что отражает более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии другими ЛС. Известно, что валганцикловир для перорального приема в значительной степени выводится почками, поэтому риск возникновения токсических явлений на это ЛС может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку с возрастом почечный клиренс снижается, валганцикловир для перорального приема следует назначать с учетом функционального состояния почек. Следует контролировать функцию почек и соответствующим образом корректировать дозировку (см. «Фармакология»).Почечная недостаточность.При назначении валганцикловира для перорального приема пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы (см. «Фармакология»).Взрослым пациентам, находящимся на гемодиализе (Cl креатинина менее 10 мл/мин), валганцикловир в форме таблеток применять не следует. У взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе, следует применять ганцикловир в соответствии с алгоритмом снижения дозы, приведенном в инструкции по медицинскому применению данного вещества.Печеночная недостаточность.Безопасность и эффективность валганцикловира для перорального приема у пациентов с нарушением функции печени не изучали.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет